ВЕСТНИК СМОЛЕНСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ

© 2004 г. Смоленская государственная медицинская академия

 

 

 

 УДК. 612+613.71.173-053.8

Физическое воспитание, биологическая обратная связь и метод сравнения как действенные факторы укрепления здоровья здоровой студенческой молодежи.

В. А. Переверзев,  Е. В. Переверзева, Р. Т. Раевский, Е. С. Григорович, В. И. Власенко,  Л. А. Мелентович

Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

Одесский государственный политехнический университет, Одесса, Украина

    

 

В исследованиях, проведенных на 34 здоровых студентах-мужчинах (17- 23 лет) основной медицинской группы, обучающихся на 1-3 курсах Белорусского государственного медицинского университета,  установлено, что используемый принцип биологической обратной связи в виде постоянной информированности испытуемых об уровне их здоровья в сочетании с методом сравнения помогает учащимся сформировать доминанту на дополнительные занятия физическими упражнениями и приобщению их к самостоятельной работе по укреплению собственного здоровья.

 

Физическое воспитание как предмет высшей школы  не только средство укрепления здоровья, но и составная часть обучения и профессиональной подготовки студентов, воспитание потребности в систематических занятиях физическими упражнениями. После прохождения курса “Физическое воспитание” студент-медик должен уметь: дать рекомендации для занятий при развитии отдельных мышечных групп, воспитания выносливости, гибкости; дозировать нагрузку при оздоровительных и самостоятельных занятиях; рекомендовать двигательные режимы для лиц разного пола, возраста и состояния здоровья. Для этого студент должен научиться получать качественные оценки и количественные характеристики своей деятельности в зависимости от состояния здоровья и физической подготовленности. От того насколько здоров студент, в значительной степени зависит его успеваемость, а в дальнейшем и профессиональная деятельность.

Проведенный углубленный осмотр студентов нашего университета показал, что здоровье студентов в процессе обучения в вузе требует коррекции по многим причинам. Это высокий уровень психоэмоциональной нагрузки, нерациональное питание, формирование вредных привычек, недостаточная физическая активность. Это функциональные и органические нарушения, возникшие еще в школьные годы. Так, число студентов-первокурсников, занимающихся физкультурой в спецотделениях, ежегодно растет и достигает уже одной третьей части от всех студентов. Показатель биологического возраста у большинства здоровых студентов даже Академии физического воспитания и спорта республики Беларусь [5] на 10-15 лет больше их возрастной нормы. При этом по уровню предпочтений физическая культура и спорт у студентов находятся только на 6-ом месте из 23 [4]. Следовательно, включение в свой режим дня регулярных самостоятельных занятий физической культурой и спортом остается проблемой, требующей своего решения [4].

Целью проведенного исследования было изучение целесообразности использования метода сравнения в сочетании с биологической обратной связью для стимуляции студентов к самостоятельным занятиям физической культурой.

Объекты и методы исследования. Исследования проведены на 34 здоровых студентах-мужчинах (17-23 лет) основной медицинской группы, обучающихся на 1-3 курсах Белорусского государственного медицинского университета. Оценку соматического здоровья проводили экспресс-методом [1] с учетом показателей физического развития (рост, масса тела, жизненная емкость легких, кистевая сила более сильной руки) и состояния сердечно- сосудистой системы (двойное произведение в покое и время восстановления пульса после дозированной физической нагрузки /ДФН/). Биологический возраст определяли с помощью пакета программ, разработанных в институте геронтологии АМН СССР [2]. Испытуемые были разделены на две группы по 17 человек в каждой. Тестирования проводили 7 раз с интервалом в 1 неделю. Студенты 1 группы (контрольной) не получали сведений о результатах тестирования. Испытуемые 2 группы (опытной) получали полную информацию о результатах тестирования (в том числе определения биологического возраста) в сравнении с должными показателями. Всем студентам обеих групп рекомендовали дополнительные упражнения на выносливость в виде оздоровительной ходьбы или бега [3]. Статистическая обработка была проведена с  учетом    критериев Стьюдента и Фишера при помощи пакета программ “Stat”.

Результаты и их обсуждение. Проведенный анализ состояния здоровья  у студентов-мужчин основного отделения показал, что в безопасной зоне здоровья находится только 41 % обследованных (14 человек из 34). Средний биологический возраст обследуемых студентов (17-23 лет по паспорту) составил 32,7±3,4 года, достигая у отдельных студентов 48-50 лет. Показатель общей оценки уровня соматического здоровья, рассчитанный по методу Апанасенко (1993), у этих же студентов составил  9,4±0,8 балла, что, согласно возрастной динамике соматического здоровья [1], соответствует норме для возрастной группы мужчин 31-40 лет.

Повторные тестирования показали, что постоянный динамический контроль за показателями физического развития и функциональных проб, а также наличие данных о результатах тестирования заставляют испытуемых опытной (2-ой) группы внимательнее относиться к собственному здоровью и полученным рекомендациям и начать дополнительно заниматься физическими упражнениями на выносливость в виде оздоровительного бега или ходьбы. Результатом этих занятий было улучшение ряда изучаемых показателей (особенно двойного произведения и времени восстановления пульса после ДФН) и наметившееяся тенденция к повышению показателя общей оценки уровня соматического здоровья, начиная с 3^-го  обследования, т. е. через 2 недели после исходного тестирования. Во время 5^-го тестирования у студентов опытной группы было отмечено достоверное увеличение показателя общей оценки уровня соматического здоровья на 1,8+0,5 балла (р<0,02) и значительное уменьшение показателя биологического возраста, который не имел достоверных различий с паспортным. У студентов 1-ой группы (контрольной) показатели здоровья и биологического возраста по сравнению с исходными значениями достоверно не изменялись, так как большинство студентов, несмотря на рекомендации, физическими упражнениями дополнительно не занимались.          

Таким образом, используемый принцип биологической обратной связи в виде постоянной информированности студентов об уровне их здоровья в сочетании с методом сравнения помогает здоровым испытуемым сформировать доминанту на дополнительные занятия физическими упражнениями и приобщению их к самостоятельной работе по укреплению собственного здоровья.           

 

Литература

1.     Апанасенко Г.Л.//Валеология: диагностика, средства и практика обеспечения здоровья.- С-Пб.: Наука, 1993.-С.49-60.

2.     Войтенко В.П. Здоровье здоровых.— Киев: Здоровья, 1991.- С. 236-238

3.     Григорович Е.С., Переверзев В., Трофименко А. Физическая культура в жизни студента. - Мн.: МГМИ, 2000.-  44 с.

4.     Григорович Е.С., Трофименко А.М. Физические упражнения — средство оздоровления, коррекции осанки и профилактики остеохондроза.— Мн.: МГМИ, 1995.— 28 с.

5.     Тимошенко В.В. // Мат. межд. научно-практ. конф. “Здоровье студенческой молод.жи: достижения науки и практики на современном этапе”.—  Минск, 1999.—  С. 161-163.

 

 

 

 

 

 

УДК 616 – 089.583.29: 546.21):615.272.4

ЭФФЕКТ КАРНИТИНА И L-АРГИНИНА НА СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ ТКАНЕЙ ПРИ ГЛУБОКОЙ ГИПОТЕРМИИ

Л.  В.  Дорохина, В.  В.  Зинчук

Гродненский государственный медицинский университет, Республика Беларусь

 

 

We aimed to study the parameters of lipid peroxidation (LPO) and antioxidant system during a deep hypothermia after the carnithine and L-arginine administration and to evaluate the combined effect of the two drugs. The prolonged previous carnithine administration was shown to be associated with the least exhaustion of antioxidant defense and with a prominent inhibition of LPO during the body cooling. Combined effect of L-arginine and carnithine was similar to that of carnithine. Chronic L-arginine treatment had not a protective action during a deep hypothermia.

 

Свободнорадикальный гомеостаз клеток и тканей обеспечивается согласованием между ферментативными и неферментативными системами генерации активных форм кислорода (АФК), с одной стороны, и системами их элиминации - с другой [7]. Глубокая гипотермия сопровождается смещением баланса в сторону избыточной генерации свободных радикалов и возникновением дефицита антиоксидантов, что, в свою очередь, оказывает существенное влияние на химический состав биологических мембран, их ультраструктурную организацию, проницаемость, активность мембранных ферментов [3]. Коррекция метаболических сдвигов при экстремальных воздействиях является актуальной проблемой. Ранее нами было показано, что введение L-аргинина непосредственно перед охлаждением снижает активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) крови и тканей при гипотермии [2]. Однако представляется значимым поиск других средств повышения холодовой устойчивости. Известно, что карнитин замедляет процессы ПОЛ, активирует утилизацию свободных жирных кислот, осуществляя их транспорт в митохондрии; в физиологических условиях повышает удельный вес окислительных путей ресинтеза АТФ, а при патологии тормозит падение уровня макроэргических фосфатов [4]. Цель данной работы изучить показатели ПОЛ и антиоксидантной системы (АС) тканей крыс в условиях глубокой гипотермии на фоне введения карнитина и L-аргинина, а также оценить эффект их совместного действия.

Материал и методы исследования. В наших исследованиях гипотермия моделировалась в течение 90 минут путем контактного охлаждения крыс, предварительно наркотизированных нембуталом (50 мг/кг, в/б). Эксперименты выполнены на 58 крысах-самцах массой 200-250 г. Было сформировано 7 экспериментальных групп: 1-я – нормотермический контроль, в/б вводился 1 мл 0,9%-ного NaCl в течение 10 дней (n=6); 2-я группа – крысы, получавшие в/б 1 мл 0,9%-ного NaCl 10 дней и подвергнутые охлаждению (гипотермический контроль, n=8); 3-я – крысы, получавшие 4 недели в/б карнитина хлорид 200 мг/кг (n=9); 4-я - крысы, получавшие в/б карнитина хлорид в той же дозе и подвергнутые охлаждению (n=9); 5-я – крысы, получавшие 10 дней L-аргинин в дозе 500 мг/кг (n=9); 6-я - крысы, получавшие L-аргинин 500 мг/кг и подвергнутые глубокой гипотермии (n=8); 7-я – крысы, которым одновременно в/б вводились карнитин (200 мг/кг, 4 недели) и L-аргинин (500 мг/кг, 10 дней) и также подвергавшиеся охлаждению (n=9). Активность процессов липопероксидации в тканях (печень, почки, легкие, миокард) определялась по содержанию диеновых конъюгатов (ДК) и  оснований Шиффа (ОШ). Состояние АС оценивалось по активности каталазы, содержанию ?-токоферола в крови и тканях.

Результаты и их обсуждение. В контроле гипотермии ректальная температура снижалась до 23,0±0,25 єС. У крыс, которым длительно вводили карнитин, также наблюдалось значительное уменьшение температуры до 23,9±0,16 єС, однако это снижение было достоверно меньшим (р<0,01) контроля гипотермии. У животных получавших L-аргинин, ректальная температура на 90-й минуте охлаждении не отличалась от контроля гипотермии. Показатели ПОЛ тканей (печень, почки, легкие, сердце) крыс представлены в таблицах 1 и 2, из которых следует, что развитие гипотермии сопровождается существенным повышением ДК и ОШ во всех исследуемых тканях, что свидетельствует об активации свободнорадикального окисления.

 

 

Таблица 1. Содержание диеновых конъюгатов в тканях крыс при введении  карнитина и L-аргинина в условиях глубокой гипотермии (M±m).

 

Примечание: достоверные изменения показателей относительно группы контроля (*); группы гипотермии (#); группы «карнитин + гипотермия» (&); группы «L-аргинин + гипотермия» (Y).

 

 

Таблица 2. Содержание оснований Шиффа в тканях крыс при введении

 карнитина и L-аргинина в условиях глубокой гипотермии (M±m).

    

Примечание: достоверные изменения показателей относительно группы контроля (*); группы гипотермии (#); группы «карнитин + гипотермия» (&); группы «L-аргинин + гипотермия» (Y).

 

                                                                              А

                                             

                                                                                  Б

        

 

Рис. 1. Изменения показателей антиоксидантной системы (содержание a-токоферола - А и активность каталазы  - Б) в тканях крыс при введении карнитина и L-аргинина в условиях глубокой гипотермии.

Примечание. Группы: 1 – контроль (n=6); 2 – гипотермия (n=8); 3 – карнитин (n=9); 4 - карнитин + гипотермия (n=9); 5 - L-аргинин (n=9); 6 - L-аргинин+гипотермия (n=8); 7 - L-аргинин + карнитин + гипотермия (n=9). Достоверные изменения показателей относительно группы контроля (*); группы гипотермии (#); группы «карнитин + гипотермия» (&); группы «L-аргинин + гипотермия» (Y).

 

В группе «карнитин + гипотермия» повышение ДК в тканях были достоверно наименее выраженные в печени – на 16,9% (р<0,01), в ткани легких – на 15,0% (р<0,05), в миокарде - на 20,8% (р<0,001) относительно гипотермического контроля (табл. 1). Уровень ОШ в этой группе также меньше контроля гипотермии: в ткани печени на 17,1% (р<0,001), в почках - на 15,6% (р<0,001), в ткани легких – на 7,6% (р<0,05), в миокарде - на 10,7% (р<0,01) (табл.2). На основании анализа приведенных данных можно заключить, что введение карнитина угнетает процессы ПОЛ. Предварительное введение L-аргинина при гипотермии существенно не влияло на уровень ДК и ОШ исследуемых тканей по сравнению с контролем гипотермии. Аддитивное введение L-аргинина и карнитина при гипотермии характеризуется динамикой сходной с той, которую наблюдали в группе «карнитин + гипотермия». Глубокая гипотермия (2-я группа) приводит к существенному снижению количества ?-токоферола (рис. 1) и активности каталазы (рис. 2) в тканях. Следует отметить, что введение карнитина приводило к меньшему истощению антиоксидантного потенциала на фоне гипотермии, так количество  ?-токоферола выше контроля гипотермии в почках - на 21,3% (р<0,001), в ткани легкого - на 7,3% (р<0,05), в миокарде - на 18,5% (р<0,01). Каталазная активность в этой группе тоже выше гипотермического контроля: в печени на 31,1% (р<0,001); в почках - на 8,9% (р<0,001); в гомогенате легких – на 14,5% (р<0,001); миокарде – на 46,9% (р<0,01). В группе длительно получавшей L-аргинин такой динамики не наблюдалось.

Защита от повреждения АФК направлена в первую очередь на утилизацию жирнокислотных и липидных гидропероксидов, как продуктов ПОЛ, стимулирующих свободнорадикальное окисление по принципу цепной реакции. Известно, что использование для противоишемической защиты головного мозга и миокарда в условиях искусственного кровообращения и гипотермии ингибиторов свободнорадикальных процессов, в том числе карнитина, оказывало благоприятный эффект [1]; установлено отчетливое преимущество карнитина в устранении проявлений острой сердечной недостаточности [4]; объективное улучшение при длительном применении L-карнитина наблюдалось у собаках с резкой формой дилятационной кардиомиопатии [6]. Отсутствие защитного эффекта при введении L-аргинина, возможно, объясняется быстрым снижением концентрации экзогенного L-аргинина вследствие его ускоренной утилизации, так как образующийся NO, обладает высокой химической активностью, и его свободные молекулы могут перехватываться различными эндогенными ловушками. В печени уровень L-аргинина остается повышенным только 30 минут после введения, а в плазме крови до 180 минут [5]. Результаты наших опытов показывают, что длительное предварительное введение карнитина сопровождается наименьшим истощением антиоксидантной защиты и оказывает выраженное ингибирующее действие на ПОЛ при охлаждении организма, совместное применение L-аргинина и карнитина имеет эффект аналогичный изолированному введению карнитина.  Хроническое введение L-аргинина не оказывает протекторного действия при глубокой гипотермии.

 

Литература

 

1.     Бокерия Л. А., Лобачева Г. В., Ваничкин А. В. и др. Противоишемическая защита головного мозга и миокарда после радикальной коррекции врожденных пороков сердца синего типа в условиях искусственного кровообращения и гипотермии с использованием ингибиторов свободнорадикальных процессов // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. – 2000. - № 1. – С. 42-45.

2.     Дорохина Л.В., Зинчук В.В. Прооксидантно-антиоксидантное равновесие у крыс при гипотермии в условиях коррекции L-аргинин-NO системы // Bесцi НАН РБ /сер. бiял.нав. – 2000. - № 4. – С. 87-90.

3.     Львова С.П., Горбунова Т.Ф., Абаева Е.М. Влияние гипотермии и даларгина на перекисное окисление липидов в тканях крыс // Вопр. мед. химии. - 1993. - Т. 39. - С. 21-24.

4.     Симоненко В.Б., Тесля А.Н. Применение карнитина и солкосерила в комплексном лечении больных инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста // Клиническая медицина. – 1998. - № 1. – С. 42-45.

5.     Сныткина И.В., Смирнов В.Ю., Коноваленко О.В. и др. Влияние экзогенного L-аргинина на обмен углеводов и аминокислот // Материалы международной научной конференции «Биологически активные соединения в регуляции метаболического гомеостаза». – 2000. – Ч. II. – С. 207-211.

6.     Keene B.W. Pathogenesis of Canine Dilated Cardiomyopathy. Lecture: 4th Annual Congress. September 9-11. 1994, Brussels, Eur. Soc. of Vet. Inter. Med. (EVSIM).

7.     Zinchuk V.V., Dorokhina L.V., Maltsev A.N. Prooxidant-antioxidant balance in rats under hypothermia combined with modified hemoglobin-oxygen affinity // J. Thermal Biology – 2002. - Vol. 27. - P. 345-352.

 

 

 

 

 

 

УДК 616.314:612.311

К ВОПРОСУ О ПАРАМЕТРИЗАЦИИ СОМАТОВЕГЕТАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ В СОСТАВЕ  ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ  СИСТЕМЫ  ЖЕВАНИЯ У ЧЕЛОВЕКА   

В. Р. Шашмурина

Смоленская государственная медицинская академия

 

 

Предложен способ количественной параметризации совокупности соматовегетатив­ных процессов в составе функциональной системы жевания (ФСЖ) у человека при проведении  жевательной пробы. На основании данных анализа мастикациограммы, измерения кровяного давления, частоты сердечных сокращений рассчитывали индекс соматовегетативного напряжения (ИсвН), позволяющий объективно судить о нагрузке на соматические и вегетативные эффекторы человека в ходе стандартного  жевания.

 

Приспособительная активность всех жизненно важных систем организма, как правило, строится на основе принципов саморегуляции [1, 2, 8]. Не является исключением функциональная система жевания (ФСЖ), обеспечивающая измельчение пищевых масс в полости рта, а также  формирование пищевого комка оптимального размера [5, 6]. Считается, что критерием адекватной работы жевательного аппарата является степень конечного измельчения пищи, обычно определяемая при помощи жевательных проб, среди которых чаще других используется  проба  И. С. Рубинова.  Однако ни проба И. С. Рубинова,  ни другие жевательные пробы не учитывают индивидуальные особенности человека, связанные с  интенсивностью вовлечения его соматовегетативных эффекторов в составе ФСЖ,  взаимо­содейст­вую­щих в достижении потребных конечных результатов. Следовательно, акцентируя внимание только лишь на  измельченности пищи, используемые в клинике жевательные пробы не позволяют судить о сомато­вегетативной «цене» жевательных усилий человека.  Между тем, в практике врача-ортопеда приходится сталкиваться с ситуациями, когда степень дефицита жевания по показателям обычных проб без учета фактора соматовегетативного обеспечения трудно оценить, например, при сравнении нарушений жевательной функции у пациентов с близкой, но все же отличающейся патологией зубочелюстного  аппарата.

Цель исследования  заключалась в модификации  метода проведения  жевательной пробы по Рубинову для получения дополнительной информации о соматовегетативном напряжении  человека в ходе цикла стандартного жевания.

Материалы и методы исследования. Для измерений были отобраны 30 здоровых молодых людей с интактными зубными рядами и нормальным слюноотделением.  До проведения  жевательной пробы у испытуемых помощью физиографа Omron RX-2 измеряли максимальное и минимальное артериальное давление, частоту сердечных сокращений. Далее, проводили жевательную пробу по И. С. Рубинову в модификации Л. М. Демнера и В. А. Кондрашева [3, 4] с регистрацией мастикациограммы, максимального и минимального артериального давления, частоты сердечных сокращений. По показа­телям мастикациограммы  определяли время жевания,  количество жевательных движений при разжевывании тестового продукта (орех массой 800 мГ)  до появления рефлекса глотания.   На основании полученных данных рассчитывали индекс соматовегетативного напряжения (ИсвН)  по формуле:

                     

                                  ИсвН =                         КПД_________­­­­­________  

                                                      qАДмакс  ? qАДмин ? qЧСС ? qV ? qt ,  

 

где  -  КПД – коэффициент полезного действия жевания, вычисляемый как отношение исходной массы  тестового продукта после его разжевывания к массе продукта, просеянного через сито с круглыми отверстиями диаметром 2.4 мм; qАДмакс - отношение максимального  артериального давления испытуемого во время проведения пробы и до нее; qАДмин - отношение минимального артериального давления испытуемого во время проведения пробы и до нее; qЧСС - отношение частоты сердечных сокращений в минуту во время проведения пробы и до нее; qV  - отношение количества жевательных движений к эталонному, равному 20 [3].; qt - отношение продолжительности цикла жевательного периода к эталонному, равному  14  [3].  Аналогом предла­гаемой формулы послужила формула оценки соматовегетативных усилий у работников полуавтомати­зированных производств при выполнении  пространственно ориентированных  манипу­ляций [7].                                   

Результаты и их обсуждение. Исследования позволили установить достоверные изменения АДмакс, АДмин, ЧСС во время первых 20 с проведения жевательной пробы по сравнению с показателями испытуемых до ее проведения. Усредненные значения КПД жевательного процесса, регистрируемых вегетативных показателей у испытуемых,  усредненная величина ИсвН представлены в таблице.

 

Таблица. Средние соматовегетативные показатели в ходе стандартного жевания  у испытуемых с интактными зубными рядами.

 

Показатель	Значение
КПД	0,91±0,2
qАДмакс	1,11±0,09
qАДмин	1,13±0,30
qЧСС	1,20±0,1
qV	1,30±0,09
Qt	1,21±0,04
ИсвН	0,47±0,12

 

 

Анализируя полученные данные, можно отметить, что у  практически здоровых испытуемых  при КПД, приближающемся  к 1 (100%), ИсвН составляет  величину, равную 0,47.  Таким образом, ИсвН порядка 0,47 можно рассматривать своеобразным коэффициентом, характеризующим порядок сомато­вегетативного напряжения испытуемых при выполнении жевательной пробы в норме. С этих позиций представляет перспективный интерес расчет ИсвН у испытуемых при наличии определенной недостаточности жевательной активности, по поводу которой они обращаются в клинику для оказания им ортопедической помощи. Выскажем предположение, что изменения ИсвН до и после специфического ортопедического лечения могут выступить объективным тестом не только качества проведенного лечения, но также качества динамики адаптационных процессов, являющихся неизбежным спутником всякого ортопедического лечения. 

Заключение. Предлагаемый способ анализа жевательного процесса у человека предоставляет возможность оперативной оценки соматовегетативного напряжения  испытуемых  в ходе стандартного жевания по показателю ИсвН. У пациентов с интактными зубными рядами ИсвН составляет величину равную 0,47. Расчет ИсвН открывает новые возможности в процессе комплексной оценки  жевательного процесса в составе ФСЖ.  Метод определения ИсвН прост, не требует специальных условий и  сложного оборудования.

 

Литература

1.     Анохин П. К. Очерки по физиологии функциональных систем. – М: Медицина.- 1975.- 442 с.

2.     Дембо А.Г. Пособие для институтов физической культуры, 2-е изд. – М, 1976 - С. 49 – 57.

3.     Кондрашев В. А. //Труды Калинин. мед. ин-та. – 1965. – Выпуск 11. – С. 320 – 323.

4.     Рубинов И.С. Физиологические пробы при учете эффективности акта жевания. //Стоматология. - 1951. - №1. – С. 51-59.

5.     Ряховский А.Н. Клинико-функциональная характеристика новой жевательной пробы для изучения состояния зубочелюстной системы и качественной оценки ортопедического лечения: Автореф. дис. …канд. мед. наук. - Львов, 1988. – 17 с.

6.     Ряховский А.Н. Адаптационные и компенсаторные реакции при дефектах зубных рядов по данным жевательной пробы с возрастающей нагрузкой // Стоматология, 2001. - № 2. – С. 36 – 40.

7.     Судаков К.В. Опыт применения теории функциональных систем для оценки состояния здоровья человека в реальных производственных условиях //Вестник АМН СССР. - 1984.-№ 1.- С. 10–19.

8.     Судаков К.В. Рефлекс и функциональная система. – Новгород, 1997. – 399 с.

 

 

 

УДК 615.857:616.89

Трансформированная мигрень – одна из разновидностей хроничеСкой ежедневной головной боли

А. П. Рачин, Я. Б. Юдельсон, К. А. Якунин

Смоленская  государственная медицинская академия

 

В статье приведены современные представления о трансформированной мигрени – одной из разновидностей хронической головной боли. Отмечена роль отдельных факторов в развитии и поддержании этого состояния.

В конце 80-х годов в литературе впервые появляется термин трансформированная мигрень (ТМ)». Приходит понимание того, что ТМ - особая форма мигрени, «выросшая» из типичной мигрени и претерпевшая с течением времени определенные изменения (трансформацию). Это заключается, прежде всего, в учащении эпизодов головной боли вплоть до ежедневных, а также в утрате типичных мигренозных симптомов. В настоящее время ТМ, наряду с хронической головной болью напряжения и двумя другими более редкими формами, относят к хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ). На сегодняшний день частота ТМ среди всех форм мигрени не установлена. По различным данным ТМ составляет от 25% до 40 % всех случаев ХЕГБ.

Впервые концепция трансформации типичной мигрени с эпизодическими приступами в хроническую ежедневную головную боль (ХЕГБ) была высказана в 1982 году и с тех пор получила значительное развитие. Раньше, любая головная боль, имеющая ежедневный характер, определялась как ГБН. Однако, по данным Solomon et al. из 100 больных с синдромом ХЕГБ две трети соответствовали критериям хронической формы ГБН и одновременно имели немало мигренозных черт; у одной трети количество мигренозных симптомов было настолько значительным, что нельзя было поставить диагноз хронической ГБН, в то же время, этих симптомов было недостаточно для установления диагноза "мигрень". Термин "трансформированная мигрень " (ТМ) был предложен Mathew et al. в 1987 году для описания ежедневной или почти ежедневной мигренеподобной головной боли, которую авторы наблюдали у 77% своих пациентов с синдромом ХЕГБ. Solomon также различал головные боли с ежедневной периодичностью и подчеркивал, что многие больные в начале своего заболевания имели типичную картину мигрени. В нескольких работах было выдвинуто предположение о том, что большинство пациентов с ХЕГБ представляют собой "бывших" пациентов с мигренью, головные боли которых претерпели определенные изменения под влиянием различных, т.н. трансформирующих факторов, о которых будет сказано ниже. Необходимо отметить, что не только ТМ, но и ХЕГБ еще не включены в международную классификацию головных болей, и этот вопрос находится в стадии разработки. Одной из самых известных и завершенных предварительных рубрификаций ХЕГБ является классификация, предложенная в 1984 г. Silberstein S.D., Lipton R.B., Solomon S. и Mathew N., в которой ТМ занимает первое место. В этой классификации учитывается фактор лекарственного абузуса (избыточного применения обезболивающих препаратов) - одного из ведущих факторов, способствующих формированию паттерна ХЕГБ.

Классификация хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ) 1994*

 

1.8. Трансформированная мигрень (ТМ)

1.8.1. С лекарственным абузусом

1.8.2. Без лекарственного абузуса

2.2. Хроническая головная боль напряжения (ХГБН)

1.8.1. С лекарственным абузусом

1.8.2. Без лекарственного абузуса

4.7. Новая ежедневная персистирующая головная боль (НЕПГБ)

4.7.1. С лекарственным абузусом

4.7.2. Без лекарственного абузуса

4.8. Продолжительная головная боль (Hemicrania сontinua)

4.8.1. С лекарственным абузусом

4.8.2. Без лекарственного абузуса

 

Примечание: * Предложенные формы ХЕГБ пронумерованы в соответствии с теми разделами классификации IHS, куда предполагается их включить.

После нескольких лет прицельного изучения ХЕГБ и ТМ те же авторы, в 1995г. разработали диагностические критерии ТМ, которые на сегодняшний день выглядят следующим образом:

 

Диагностические критерии трансформированной  мигрени   (Silberstein et al.,1995)*

1.8. Трансформированная мигрень (ТМ)

А. Ежедневная или почти ежедневная головная боль (более 15 дней в мес.) на протяжении более 1 мес.

В. Средняя продолжительность головной боли более 4 часов в сутки (при условии отсутствия лечения)

С. Как минимум один из перечисленных ниже критериев:

1. В анамнезе - эпизодическая мигрень, отвечающая критериям с l.l по l.6 HIS;

2. В анамнезе на протяжении не менее 3 мес. - увеличение частоты головной боли с уменьшением выраженности мигренозных черт;

3. Настоящая головная боль соответствует всем критериям мигрени (1.1-1.6), за исключением критерия длительности цефалгии.

D. Как минимум один критерий из перечисленных ниже:

1. Не предполагаются другие причины головной боли, перечисленные в разделах 5-11 классификации;

2. Такая  причина предполагалась, но была исключена в ходе обследования;

3. Такая причина существует, но атаки мигрени впервые возникли вне связи с ней;

1.8.1. ТМ с лекарственным абузусом

А. Соответствует вышеназванным критериям 1.8;

В. Наличие как минимум одного из ниже перечисленных критериев на протяжении не менее 1 месяца:

1. Применение простых анальгетиков (более 1000 мг ацетилсалициловой кислоты) более 5 дней в неделю;

2. Применение нескольких анальгетиков (например, кофеин- или барбитуратсодержащих препаратов более 3 таблеток в сутки) более 3 дней в неделю;

3. Применение наркотических анальгетиков (более 1 табл. в сутки) более 2 дней в неделю;

4. Применение эрготамина (1 мг per os или 0.5 мг per rectum) более 2 дней в неделю

1.8.2. ТМ без лекарственного абузуса

А. Соответствует вышеназванным критериям 1.8;

В. Не соответствует критериям IHS 1.8.1.

 

* Авторы предлагают включить ТМ в раздел 1 классификации (1. Мигрень) после всех других разновидностей мигрени под номером 1.8.

 

По мнению одного из ведущих исследователей ТМ, Silberstein для практического врача основными клиническими критериями этой разновидности ХЕГБ являются: 1. Ежедневная или почти ежедневная головная боль (более 15 дней в месяц) на протяжении не менее 1 месяца продолжительностью более 4 часов в сутки (без лечения); 2. Типичные приступы мигрени в анамнезе, начавшиеся до 20 лет; 3. Нарастание на определенном этапе заболевания частоты головной боли; 4. По мере учащения головных болей, уменьшается их интенсивность и выраженность мигренозных черт (тошноты, фото- и фонофобии); 5. Могут сохраняться типичные для мигрени провоцирующие факторы и односторонний характер боли.

Наиболее важными при установлении диагноза ТМ являются: типичная мигрень в анамнезе и наличие периода трансформации, т.е. периода, когда начинает увеличиваться частота головной боли и стираются типичные черты мигрени. Большинство больных могут точно вспомнить когда именно начал меняться привычный клинический портрет мигрени и с чем это было связано. В то же время, некоторые больные затрудняются точно определить этот этап развития своей головной боли; в этом случае основным для диагностики остается наличие типичных мигренозных атак в прошлом.

Типичная история болезни пациента с ТМ выглядит следующим образом. В подростковом или раннем юношеском возрасте у него имеют место типичные приступы мигрени с аурой или без нее, частота которых с годами увеличивалась. Между приступами мигрени постепенно появлялись  сначала единичные, а затем более частые эпизоды головной боли напряжения. Через несколько лет сформировался устойчивый хронический паттерн почти ежедневных, а затем ежедневных головных болей. У женщин, как правило, сохраняются типичные атаки мигрени в менструальном периоде. Многие болевые эпизоды сохраняют черты мигренозных болей, другие же неотличимы от хронической головной боли напряжения. Так, в один день пациент страдает от мигрени, в другой - от ГБН. С другой стороны, во многих  случаях один болевой эпизод может иметь клинические признаки как мигрени, так и ГБН.

По данным Manzoni у большинства больных с ТМ на фоне развивающихся приступов ГБН сохраняются периодические мигренозные атаки со всеми типичными проявлениями; у других - они как бы вытесняются более продолжительными болевыми эпизодами с "мигренозными вкраплениями", третьи - полностью утрачивают мигренозные черты. Последнюю разновидность в 1999 г. детально изучили Guitera et al. и пришли к выводу, что пациенты с ТМ могут быть разделены на две группы: 1) имеющие мигрень в анамнезе и мигренеподобные приступы в настоящем, и 2) имеющие мигрень в анамнезе без мигренеподобных приступов в настоящем. По мнению авторов пациенты из второй группы с паттерном хронической ежедневной головной боли, полностью утратившие мигренозные черты, должны рассматриваться не как истинные больные с ТМ, а как пациенты с хронической головной болью напряжения, развившейся de novo.

В целом, в группе больных с ТМ чаще, чем при других вариантах ХЕГБ (например, чаще, чем при хронической ГБН), встречаются семейная предрасположенность к мигрени, неврологические и гастроинтестинальные симптомы, менструальные приступы, а также облегчение головных болей в период беременности.

По данным Mathew et al. из большой выборки (489) больных с трансформированной мигренью 90.8% вначале заболевания имели эпизодические приступы мигрени без ауры, 9.2% - приступы с аурой. Особый интерес представлял 21 пациент, у которых сначала произошла эволюция мигрени с аурой в мигрень без ауры, а затем возникла клиническая картина трансформированной мигрени с формированием паттерна ХЕГБ. У некоторых больных на фоне ХЕГБ помимо обычных мигренозных атак периодически возникали единичные приступы мигрени с аурой. У 58% больных с ТМ периодически возникающие приступообразные головные боли были достаточно интенсивными и имели односторонний характер; у 54% отмечалась лобная и лобно-височная локализация боли. Хроническая головная боль, которая беспокоила больных почти постоянно, напротив, была умеренной, но имела ту же локализацию, что и приступообразная, т.е.  более чем в половине случаев была односторонней.

Большое значение в трансформации эпизодических цефалгий в ХЕГБ имеет также хронический стресс и травмирующие жизненные события, когда больной оказывается перед лицом неразрешимых для себя проблем. Показано, что у лиц, страдающих ГБН, уровень психосоциального дистресса (по шкале "Жизненные события" Холмса-Рэя) в 2 раза превышает таковой у здоровых лиц. Особая роль в формировании и закреплении хронической головной боли, будь то трансформированная мигрень или хроническая ГБН, отводится характеристикам личности и тем способам поведения, которые выбирает индивидуум для преодоления своей боли (т.н. стратегии преодоления, coping strategies). Преодоление или преодолевающее поведение (coping behavior) включает в себя сложные когнитивные и эмоциональные механизмы, которые обеспечивают планирование целенаправленных действий и определяют усилия, ориентированные на управление сложной ситуацией. Считается, что копинг-стратегии также могут принимать участие в трансформации эпизодических головных болей в ХЕГБ. Показано, что больные мигренью и ГБН существенно отличаются как по своим личностным характеристикам, так и по стратегиям преодоления боли. Фактор избыточного применения обезболивающих препаратов большинством исследователей ХЕГБ рассматривается как важнейший в трансформации эпизодических головных болей в хронические. Почти все пациенты ХЕГБ в избыточном количестве применяют симптоматические препараты для купирования головной боли. Более 70% больных по данным исследований, проведенных в Европейских странах, злоупотребляют анальгетиками, производными эрготамина, а также комбинированными препаратами, в состав которых входят анальгетики, седативные и кофеин-содержащие компоненты. При этом больные с трансформированной мигренью гораздо чаще прибегают к обезболивающим средствам, чем пациенты с хронической формой ГБН (87% и 67%, соответственно). Silberstein, наблюдая 300 пациентов с ХЕГБ неподдающихся терапии, пришел к выводу, что большинство из них (70%) злоупотребляют лекарственными препаратами, причем у 16% больных передозировка медикаментов (лекарственный абузус) имеется уже в течение 2 лет.

В соответствии с классификацией больные всех форм ХЕГБ подразделяются на тех, которые явно передозируют обезболивающие, и на тех, которые не злоупотребляют ими. По всей вероятности, у больных второй группы в трансформации мигрени в ХЕГБ принимают участие другие факторы, например, психологические. Таким образом, трансформированная мигрень - наиболее частая разновидность ХЕГБ, развивающаяся из типичной мигрени с эпизодическими приступами, под воздействием определенных трансформирующих факторов, одним из которых может быть лекарственный абузус.

 

Литература

1.     Вершинина С.В. Клинико-психофизиологическая характеристика больных мигренью и ГБН. // Дисс...канд. мед. наук. М.: 1997.

2.     Осипова В.В., Колосова О.А., Рябус М.В., Вейн A.M. Хроническая ежедневная головная боль. // Неврологический журнал.– 2000.- том 5.- №2- с. 14-17.

3.     Iversen H.K., Langemark M., Andersson P.O., Hansen P.E., Olesen J. Clinical characteristics of migraine and episodic TTH in relation to old and new diagnostic criteria. // Headache. - 1990. - 30 - p. 514-519.

4.     Manzoni G.C., Granella F., Sandrini G., Cavalini A. Classification of chronic daily headache by IHS criteria:limits and new proposals.// Cephalalgia. - 1995. - 15 - p. 37-43.

5.     Mathew N.T., Stubitz E., Nigam M.P. Transformation of episodic migraine into daily headache: analysis of factors. // Headache. - 1982. - 22 - p. 66-68.

6.     Mathew N.T. Chronic daily headache .//In: Nappi G., Bono G., Sandrini G., Martignoni E., Micieli G. (eds.) Headache and depression-serotonin pathways: a common clue.// NY: Raven Press.-1991.- p. 49-58.

7.     Mathew N.T. Migraine and hypertension.//Cephalalgia.-1999.- (Suppl. 25) -p.17-19.

8.     Mathew N.T. Transformed migraine.// Cephalalgia.-1993.- (Suppl. 12).- p.78-83.

9.     Mathew N.T., Kurman R., Perez F. Drug induced refractory headache, clinical features and management.// Headacahe.-1990.- vol.30.-p. 634-638.

10.  Mathew N.T., Stubits E., Nigam M.P. Transformation of episodic migraine into daily headache:analysis of factors.// Headache.-1982.- vol. 22.- p. 66-68.

11.  Silberstein S.D. Chronic daily headache and tension-type headache.// Neurology.-1993. - vol.43.- p. 1644-1649

12.  Silberstein S.D., Lipton R.B., Solomon S., Mathew N. Classification of daily and near-daily headaches: proposed revisions to the IHS criteria.// Headache. - 1994.- 34.-p. 1-7.

13.  Solomon S., Lipton R.B., Newman L.C. Clinical features of chronic daily headache.// Headache.-1992. - 32 - p. 325-329.

14.  Solomon S., Lipton R.B., Newman L.C. Evaluation of chronic daily headache: comparison to criteria for chronic tension-type headache.// Cephalalgia. - 1992. - 12. -p. 365-368.

 

 

 

УДК 615.72:616-001.8

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИОКСИДАНТОВ НА ОСНОВЕ 3-ОКСИПИРИДИНА

В. Е. Новиков, Л. А. Ковалева, С. О. Лосенкова, Е. И. Климкина

Смоленская государственная медицинская академия

 

В живом организме в результате естественного метаболизма кислорода, а также в процессах окислительно-восстановительных превращений различных эндогенных субстратов, лекарств, ксенобиотиков, постоянно образуются свободные радикалы. Первичные радикалы специально вырабатываются организмом и выполняют важнейшие функции переноса электрона в дыхательной цепи (убихинон), защиты от микроорганизмов (супероксид) и регуляции кровяного давления (окись азота), тогда как вторичные радикалы оказывают цитотоксическое действие и, как правило, наносят организму большой вред [20, 136].

Действие свободных радикалов в организме контролируется эндогенными и экзогенными антиоксидантами, а также ферментными антиоксидантными  системами. Эндогенная антиоксидантная система организма противостоит повреждающему действию свободных радикалов [16]. Нарушение систем регуляции свободно-радикальных процессов может приводить к развитию  различных  патологических состояний (лучевое поражение, злокачественный рост, гипоксия, ишемия, атеросклероз, стресс и другие). В связи с этим актуальное значение приобретает проблема фармакологической коррекции свободно-радикальных процессов с помощью экзогенных препаратов, оказывающих антиоксидантное и антигипоксантное действие [1, 35, 38, 71, 72, 87, 88, 107].

В последние годы пристальное внимание фармакологов и клиницистов в качестве перспективных лекарственных средств, эффективно регулирующих процессы окисления и перооксидации, привлекли соединения гетероароматических фенолов, в частности производные 3-оксипиридина. Производные 3-оксипиридина (3-ОП) относятся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов и в этой связи проявляют антиоксидантные и антирадикальные свойства. Они являются структурными аналогами соединений группы витамина В₆ (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма. Синтез и анализ  физико-химических свойств ряда оригинальных производных 3-ОП осуществлен Л.Д. Смирновым, К.М. Дюмаевым, В.И. Кузьминым, а их фармакологическое изучение проведено в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии РАМН под руководством заслуженного деятеля науки профессора Т.А. Ворониной [17, 38].

Фармакодинамика. Производные 3-ОП обладают широким спектром биологического действия. Известно, что в формировании любого фармакологического эффекта химических соединений значительную роль играют особенности их строения. Основная роль принадлежит так  называемым  фармакофорам. Находясь в различном положении, либо будучи связанными с различными структурами, они способны изменять спектр проявляемой активности соединений [100, 104].

Алкил- и арилзамещенные 3-ОП и их 2- и 6-алкокси (окси) производные обладают выраженной антиоксидантной активностью [38]. Эксперименты по оценке антирадикальной активности показали, что в ряду изученных производных 3-ОП увеличение констант скоростей ингибирования наблюдается при введении в цикл алкильных заместителей, обладающих электронодонорными свойствами [79]. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых производных 3-ОП осуществлялась на модели черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Показано, что соединения под шифрами ИБХФ-1 и ИБХФ-2 в дозе 10 мг/кг через 24 часа после ЧМТ полностью восстанавливали выявленные изменения ПОЛ в сыворотке крови. В гомогенате ткани мозга ИБХФ-1 и ИБХФ-2 также показали высокую антиокислительную активность, причем активность ИБХФ-1 преобладала через 24 часа, ИБХФ-2 - через 4 суток после ЧМТ [64]. Алкилзамещенные 3-ОП оказались эффективными мембранопротекторами при механической травме, арилзамещенные и аминометильные производные 3-ОП проявляли меньшую эффективность. Замена ОН-группы на NH₂-группу или на атом водорода приводила к значительной потере биологической активности, что указывает на определяющую роль ОН-группы, как носителя стабилизирующих свойств [38].

Среди производных 3-ОП выявлены соединения с выраженной антигипоксической активностью. По спектру эффективных доз и степени выраженности антигипоксического действия на разных моделях гипоксии предпочтительнее других оказалось производное 3-ОП под шифром ИБХФ-2. Это соединение в эксперименте снижает потребление кислорода и ректальную температуру животных, не изменяет функциональные показатели крови, обладает низкой токсичностью [50, 87]. При изучении противоопухолевой активности отмечено, что наибольшей  активностью обладали 2-третбутил-6-метил- и 2-этил-6-метил-3-оксипиридины, которые тормозили развитие саркомы на 74% и 58%  соответственно [38].

Профессором Н.Н. Самойловым с соавторами [100] на моделях физической работоспособности в обычных и осложненных условиях было изучено  69 новых производных пиридина и 3-оксипиридина под шифрами СК- и ВК- и  соответствующими  лабораторными номерами, имеющих неодинаковые радикалы в различных положениях пиридинового кольца: метилбензилзамещенные производные 3-ОП, фенилэтилзамещенные, изотиурониевые замещенные 3-ОП, адамантильные производные пиридина, аминофенильные 3-ОП, другие прозводные пиридина и 3-оксипиридина. Результаты опытов показали, что в обычных условиях актопротекторная активность проявляется у соединений, в структуре которых присутствует метоксифенильный, диметоксифенильный и фенилэтильный радикал. Максимальный эффект оказывало соединение, в структуре которого присутствуют диметоксифенильный, метильный и диметиламинометильный радикалы (физическая работоспособность повышалась на 38-110% в сравнении с контролем). Можно предполагать, что актопротекторные свойства производных 3-ОП определяются наличием в их структуре диметоксифенильного и метильного радикалов. Наличие других групп атомов в их структуре не оказывает столь существенного влияния на физическую работоспособность [104].

При гипертермии более выраженное положительное актопротекторное действие оказывало фенилэтилзамещенное производное 3-ОП под шифром СК-115, особенно при введении его с профилактической целью. При гипотермии в качестве фригопротектора эффект проявляло соединение под шифром СК-119 [100]. На основе 3-ОП разработаны и внедрены в клиническую практику лекарственные препараты эмоксипин и мексидол (мексикор). Их синтез осуществлен на основе производных гидроксипиридина и эстрогенов путем придания структуре витамина В₆ (пиридоксол) антиоксидантных свойств за счет экранирования алкильными группами фенольного гидроксила [79]. Препараты мексидол и эмоксипин широко применяются в медицинской практике. Эффекты мексидола и эмоксипина определяются их механизмом действия [107, 109].

Мексидол ингибирует свободнорадикальное окисление липидов биомембран, сохраняя их упорядоченность. Активно реагирует с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов, повышает активность супероксиддисмутазы (СОД) и других антиоксидантных ферментов [16, 31, 37]. Эмоксипин снижает интенсивность ПОЛ в легких, крови, суставах, предотвращает снижение концентрации общих липидов, фосфолипидов, жирных кислот и холестерина, активирует естественную антиоксидантную систему организма, ингибирует образование глюкокортикоидрецепторных комплексов путем неконкурентного связывания с рецептором [87].

Производные 3-ОП способны оказывать влияние на активность мембраносвязанных ферментов (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ингибировать  свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, изменять соотношение простациклин/тромбоксан А₂ и тормозит образование  лейкотриенов (ЛТ В4) [38]. Мексидол оказывает выраженное гиполипидемическое действие: снижает уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности и повышает уровень липопротеинов высокой плотности [16, 17]. Мексидол сочетает антиоксидантные свойства основания (производное 3-ОП) с антигипоксической активностью сукцината [134, 138]. Антиоксидант эмоксипин, входящий в состав мексидола, обладает слабой антигипоксической активностью, но он облегчает транспорт сукцината через мембраны [50]. Сукцинатоксидазное звено - это ФАД-зависимое звено цикла Кребса [89]. Механизм противогипоксического действия мексидола связан с его специфическим влиянием на энергетический обмен [71]. Антиоксидантная и антигипоксическая активность мексидола способствует одновременному включению нескольких защитных механизмов в организме при гипоксии и, тем самым, повышает эффективность его действия. Мексидол по своей антиоксидантной активности превосходит как эмоксипин, так и проксипин [57, 87].

Производные 3-ОП ингибируют свободнорадикальные процессы в микросомах печени. Связываясь с цитохромом Р-450, они образуют комплексы, способные снижать активность микросомальных реакций, которые имеют преимущественное значение в метаболизме полициклических ароматических углеводородов, и тем самым, уменьшать эндотоксикоз на уровне отдельного органа и организма в целом [87]. Всесторонние исследования биологических свойств производных 3-ОП  позволили установить, что данные вещества могут выступать в качестве потенциальных защитных агентов при действии на организм различных повреждающих факторов и проявляют высокую эффективность в качестве радио-, фото-, гепато- и геропротекторов и в этой связи могут быть использованы в качестве универсальных средств антиоксидантной фармакотерапии [107, 108].

Фармакокинетика. При введении мексидола внутрь в дозе 100 мг/кг было установлено, что препарат определяется в плазме крови с двойным пиком максимальной концентрации. Появление пиковой концентрации препарата в плазме крови через 0,5 часа можно объяснить изначальным всасыванием вещества из ЖКТ. Что касается второй максимальной концентрации, которая определяется через 1,5-2 часа, можно предположить возможность экскреции мексидола с желчью и последующую его реабсорбцию из ЖКТ. Этот факт позволяет допустить наличие энтерогепатической рециркуляции, характерной для мексидола после его  введения внутрь. После внутривенного введения мексидола в дозе 50 мг/кг вещество элиминирует из плазмы биоэкспоненциально и может определяться в высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов.

Установлено, что мексидол связывается с белками плазмы крови в среднем на 42%. Результаты исследований позволяют сделать вывод о  возможности образования в организме тканевого и кровяного депо мексидола [38]. При изучении особенностей биотрансформации мексидола было выделено и идентифицировано 5 метаболитов, представленных деалкилированными и конъюгированными продуктами превращения: 1) 2,6-диметил-3-оксипиридин; 2) 6-метил-3-оксипиридин; 3) фосфатный конъюгат 2-этил,6-метил-3-оксипиридин; 4) глюкуроноконъюгат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин; 5) фосфатно-глюкуроновый конъюгат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин [38, 62]. Первый метаболит обладает такой же анксиолитической активностью, как неизменный препарат, а по антигипоксическому и седативному действию даже превосходит его. Третий метаболит играет важную роль в проявлении мембранотропного действия и фармакологической активности мексидола, так как является аккумулятором фосфата, участвующего в энергетическом обмене клетки, и пролонгирует действие исходного препарата за счет образования печеночного депо.

Существуют четкие межвидовые различия в биотрансформации мексидола у животных и человека. В организме человека биотрансформация протекает в печени путем интенсивной конъюгации препарата с глюкуроновой кислотой. Показатели экскреции мексидола и его конъюгированного метаболита имеют выраженную вариабельность у отдельных пациентов [101].

Применение. Лекарственные препараты мексидол (мексикор) и эмоксипин нашли эффективное применение в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. Препараты могут быть использованы как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побочных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре [1, 107].

Неврология и психиатрия. Мексидол и эмоксипин широко используются в неврологии и психиатрии. Это обусловлено оригинальным спектром нейротропного действия препаратов на нейрональном уровне (анксиолитические,  противосудорожные,  антистрессорные,  церебропротекторные, противопаркинсонические,  антиамнестические  и  противоалкогольные свойства) [17, 19, 56, 107]. На сосудистом уровне мексидол улучшает мозговое кровообращение,  ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышает антитромбогенный потенциал крови [14], снижает общий уровень холестерина, оказывает кардиопротекторное и антиатеросклеротическое действие [17, 76]. Мексидол и эмоксипин успешно применяют для  лечения  неврологических,  неврозоподобных состояний (мексидол ускоряет регресс неврологических симптомов и боли), а также для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании [18, 50, 107, 138].

Препараты эффективны при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей [89]. Показано как профилактическое, так и лечебное действие мексидола и эмоксипина при данных заболеваниях [107]. Так, курсовое применение мексидола у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и атеросклероза в дозе 300-400 мг/сутки парентерально оказывало выраженное положительное влияние, меньшая доза 200 мг/сутки оказалась недостаточной (дозозависимый эффект препарата) [117, 118].

Исследовано влияние мексидола на реологические свойства крови у больных цереброваскулярными заболеваниями. Препарат проявляет модулирующий эффект в отношении антитромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки при нарушениях в системе гемореологии. Данное свойство мексидола позволяет устранить негативное действие кавинтона, стугерона, сермиона, используемых для лечения инсультов [107, 117]. При изучении мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения выявлен максимальный клинический эффект при его применении в первые часы от момента развития нарушения мозгового кровообращения (инсульта). Мексидол способствует восстановлению нарушенного после ишемии потребления кислорода и глюкозы мозгом, снижает в крови уровень молочной кислоты и соотношение лактат/пируват [93, 94]. Эмоксипин тоже благоприятно влияет на мозговой кровоток. Терапевтическое введение его в дозе 20 мг/кг купировало постишемические цереброваскулярные расстройства. Это может быть связано с влиянием эмоксипина на показатели гемостаза. Он тормозит свертывание крови, что объясняется его способностью усиливать активность гепарина, задерживать образование тромбина и фибрина. Эмоксипин оказывает антиглюкокортикоидное действие, увеличивает выброс серотонина [52, 94].

Анксиолитический и антистрессорный эффекты производных 3-ОП проявляются в условиях различных моделей конфликтных, экстремальных ситуаций в дозах 25-100 мг/кг и по глубине действия сходны с эффектом диазепама, и их можно отнести к группе дневных транквилизаторов. Анксиолитический эффект мексидола не сопровождается седативным, миорелаксантным действием, нарушением памяти в отличие от бензодиазепиновых транквилизаторов. Однако он может потенцировать действие бензодиазепинов. Установлено, что в реализации угнетающего влияния мексидола на корковые нейроны в более чем 50% случаев участвует ГАМКа-бензодиазепин-рецепторный комплекс. Производные 3-ОП предотвращают стрессорные повреждения желудка, стрессорную ферментемию, оказывая стресспротекторное действие [38, 44].

Ноотропные свойства мексидола, по-видимому, связаны с его мембранопротекторным действием. Мексидол обладает выраженной способностью улучшать процессы обучения и памяти и оказывает отчетливое антиамнестическое действие, устраняя нарушения памяти, вызванные различными воздействиями [16, 18, 97]. В механизме антиамнестического действия мексидола имеют место его антиоксидантные свойства, причем это действие мексидола проявлялось более отчетливо в условиях патологии позднего возраста [38, 97].

В ходе исследования противосудорожного действия мексидола было выявлено, что препарат в дозах 50, 100 и 300 мг/кг обладал отчетливой способностью увеличивать латентное время наступления судорог (в 1,5-2,2 раза) по сравнению с контролем. Мексидол предупреждает тонический компонент судорог и гибель животных, но не способен оказывать влияния на клонический компонент судорожного припадка. Мексидол имеет сходную противосудорожную активность с фенитоином и меньшую, чем бензодиазепины и фенобарбитал, но превосходит по активности триметадион [38]. Возможность применения мексидола для предупреждения приступов эпилепсии изучалась в ходе нескольких научно-исследовательских работ. Н. Н. Маслова, В. Е. Новиков [78, 88] успешно применяли мексидол в лечении больных посттравматической эпилепсией. Ими было показано, что в/в введение  мексидола в течение 10-15 дней в суточной дозе 0,1 г вызывало снижение в плазме крови больных провоспалительного цитокина ИЛ-1b и повышение противовоспалительного цитокина ИЛ-4 до уровня здоровых, что свидетельствует о позитивном влиянии препарата на иммунологическую реактивность. Некоторые авторы предлагают комбинированное применение мексидола и депакина, отмечая при этом потенцирование эффекта антиконвульсанта [114]. Мексидол применяли в комплексном лечении больных шизофренией,  при этом наблюдалась положительная динамика показателей ПОЛ: снижение уровня малонового диальдегида, уменьшение выраженности перекисного гемолиза эритроцитов, снижение уровня диеновых конъюгатов [65].

Показано, что применение мексидола внутрь при экспериментальном паркинсоническом синдроме ослабляет активацию процесса ПОЛ, снижает проявление олигокинезии и ригидности. Применение мексидола в комбинации с L-ДОФА, пролонгирующего его антипаркинсонический эффект, позволило снизить терапевтическую дозу последнего в 5 раз. Мексидол в дозе 100 мг/кг, обладая антиоксидантными свойствами, защищает нигростриатные дофаминергические нейроны от повреждения и гибели при паркинсонизме [66], причем применение мексидола эффективнее для лечения паркинсонизма, протекающего в мягкой форме и в начальных стадиях заболевания.  Мексидол обладает способностью потенцировать действие противопаркинсонических и анксиолитических веществ, уменьшает их побочные эффекты [17]. В медицинскую практику внедрена методика применения мексидола в сочетании с галоперидолом и финлепсином при синдроме Жиль де ля Туретта у детей [34].

Мексидол в дозе 200-300 мг успешно применялся в комплексном лечении тяжелых неврологических заболеваний совместно с нейротрансплантацией фетальных клеток головного мозга человека для улучшения приживаемости в мозг реципиента [131]. Совместное применение мексидола 50 мг/кг и киоторфина 0,05 мг/кг (пептида, выделенного из мозга зимоспящих животных) способствует улучшению постреанимационного восстановления функций ЦНС [85]. Наблюдается взаимное потенцирование нейропротекторной и антистрессорной активности препаратов.

Кардиология и кардиохирургия.  Ряд научных работ подтверждают кардиопротекторные свойства эмоксипина и мексидола [24, 43, 76, 82]. Мексидол может использоваться в комплексной терапии различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). Отмечено, что мексидол ускоряет стабилизацию стенокардии, улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, уменьшает содержание в крови липопротеидов, повышает антиангинальную эффективность нитратов, но не влияет на эффективность антагонистов кальция и b-блокаторов [30, 81, 82,]. Выявлено позитивное влияние мексидола на параметры диастолической функции левого желудочка у больных ИБС [24].

Для изучения влияния мексидола, как антиишемического препарата, на эффективность комплексной терапии стабильной и нестабильной стенокардии, было проведено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование [82]. Двухнедельная комплексная терапия больных нестабильной стенокардией с включением капсулированной формы мексидола и ампулированного раствора способствовала ускорению стабилизации стенокардии, сокращению периодов нестабильной стенокардии, снижению частоты эпизодов нарушения ритма, улучшению клинического течения болезни. Для лечения больных стабильной стенокардией была выбрана длительная (6 мес) терапия пролонгированными нитратами и двухнедельный прием мексидола в капсулах (0,3 г в сутки). Мексидол повышал антиангинальную эффективность нитратов: при их неизменной дозе наблюдалось увеличение пороговой мощности, сокращение частоты периодов ишемии. Терапия мексидолом способствует улучшению внутрисердечной гемодинамики уже через 1 месяц лечения и позволяет повысить физическую толерантность больных ИБС [82].   

Для лечения больных ИБС с мультифокальным атеросклерозом предложено дополнительно к коронаролитической терапии добавлять 5% раствор мексидола 4 мл внутривенно в сочетании с лазеротерапией в течение 10 дней. Такая тактика приводила к уменьшению частоты и продолжительности периодов ишемии миокарда, уменьшению частоты аритмических осложнений, уменьшению потребности больных в приеме нитропрепаратов [29]. Рекомендуется назначать эмоксипин и мексидол больным пожилого и старческого возраста при сочетании ИБС с различными проявлениями деменции (сосудистого или другого генеза) [87]. 

В литературе приводятся клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о потенцировании мексидолом и эмоксипином противоаритмической активности ряда антиаритмиков. Исследованы некоторые аспекты механизма противоаритмического действия препаратов. Так, мексидол предупреждает опосредованное ишемией высвобождение норадреналина из симпатических терминалей, чем уменьшает повреждающее адренергическое воздействие на кардиомиоциты. Механизм противоаритмического действия эмоксипина опосредован уменьшением энергодефицита и степени метаболического ацидоза. Препарат на 15-20% повышает эффективность 10-дневного традиционного нейрометаболического лечения экстрасистолии, непароксизмальной тахикардии и положительно влияет на параметры гемодинамики [12, 60].

Отмечено, что мексидол и эмоксипин уменьшают выраженность некоторых побочных эффектов верапамила, нибентана  и амиодарона и в связи с этим они могут быть рекомендованы как компоненты противоаритмической терапии в сочетании с классическими антиаритмиками для увеличения их эффективности и снижения побочных эффектов [55].

Мексидол - это перспективное средство повышения эффективности и безопасности лечения аритмий в детском возрасте (дети от 3 до 6 лет). Комплексная терапия нарушений ритма у детей антиаритмиками в половинных дозах и мексидолом (10 мг/кг/сут в/в 10 дней) была на 15% эффективнее, чем при монотерапии полными дозами противоаритмических средств (финоптин). При этом частота развития побочных эффектов уменьшилась на 30%. Использование повторных курсов мексидола (1 раз в 2-3 месяца) повышает эффективность лечения нарушений ритма и проводимости у детей на 20% [4, 5, 6]. Показана перспективность применения мексидола в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью [25], а также в кардиохирургической практике для противоишемической защиты миокарда и головного мозга после операций по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца.

Эмоксипин (50 мг/кг) и мексидол (50 мг/кг), оказывают кардиопротекторное действие при острой ишемии головного мозга, сопоставимое с эффектом пропранолола (0,1 мг/кг). Однако преимуществом препаратов антиоксидантного типа действия, по сравнению с пропранололом, является отсутствие у них отрицательного хронотропного эффекта [115]. Доказана возможность увеличения латентного периода развития острого цереброкардиального синдрома на фоне профилактического введения эмоксипина [11].

Эндокринология. При сахарном диабете и в развитии его осложнений одним из важных патогенетических механизмов является окислительный стресс, проявляющийся в ускорении процессов перекисного окисления липидов и снижении активности антиоксидантной системы. Это послужило предпосылкой к изучению эффективности антиоксидантов при этой патологии. В серии опытов по инкубации крови с мексидолом (0,005 мг/мл и 0,025 мг/мл) и эмоксипином (0,0125 мг/мл) зафиксировано достоверное снижение уровня глюкозы в крови больных сахарным диабетом средней степени на 17% и 36% в группах мексидола соответственно, отмечено снижение содержания МДА по сравнению с контролем на фоне резкого роста каталазной активности. Степень выраженности корригирующего эффекта мексидола у больных с тяжелым сахарным диабетом была выше. Приведенные данные свидетельствуют о том, что мексидол эффективно модифицирует функциональную активность эритроцитов, повышая их способность к утилизации глюкозы и достоверно корригирует процессы липопероксидации. Эмоксипин по эффективности значительно уступал мексидолу [15].

Установлено, что мексидол повышает чувствительность тканей к действию инсулина путем стимулирования прямого окисления глюкозы в пентозофосфатном шунте, снижая тем самым глюкозотоксичность в отношении к транспортерам глюкозы, инсулиновым рецепторам и ферментам. Применение мексидола и эмоксипина при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете на фоне гиперхолестеринемии способствовало нивелированию нарушений липидного обмена. Наиболее эффективно восстанавливал уровень триглицеридов и b-липопротеидов эмоксипин. Мексидол оказывал более выраженный корригирующий эффект в отношении холестерина ЛПВП, превосходя эффект a-токоферола [23, 53, 76]. При остром панкреатите мексидол уменьшает расстройства обмена липидов в поджелудочной железе, что свидетельствует о мембранопротекторной способности препарата при этой патологии [21]. В экспериментах на крысах показано, что интрадуктальное введение мексидола существенно снижает летальность при остром панкреатите, при внутрибрюшинном введении препарата летальность крыс возрастает [45, 46].

Акушерство и гинекология. Мексидол повышает резистентность организма к воздействию экстремальных факторов и кислородзависимым патологическим состояниям. Поэтому его применяют при гипоксических состояниях в акушерстве. При хронической гипоксии плода показаны умеренные защитные свойства мексидола при длительном введении. Применение препарата у новорожденных с 5–7 дня жизни (0,1- 0,2 мл/кг массы внутривенно капельно на 10% растворе глюкозы) не выявило каких-либо побочных реакций. У детей, получавших мексидол, повышался уровень глюкозо-6-фосфодиэстеразы [70, 123]. В гинекологии мексидол применяли при лапароскопических операциях, после операции кесарева сечения. Доказано, что местное интраоперационное введение мексидола нормализует ПОЛ, снижает частоту возникновения и рецидива образования послеоперационных спаек за счет уменьшения воспалительных реакций и улучшения репарации тканей. Разработан метод эндохирургического лечения бесплодия с применением мексидола [8, 76].

Гастроэнтерология. Имеются данные о том, что активация свободнорадикального окисления в покровно-эпителиальном пласте может стать одним из факторов, угнетающих резистентность слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [120]. С целью профилактики ульцерогенного действия НПВС мексидол вводили внутримышечно или внутрижелудочно в дозе 25 мг/кг. Это приводило к уменьшению количества и общей площади язвенных поражений, снижению общей площади глубоких язв и перфорации  язв. При сформированной индометациновой язве мексидол достоверно снижал количество и площадь глубоких дефектов в 3 раза и 4,5 раза соответственно [132]. В последние годы в медицинской практике возникло новое направление в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны природными и синтетическими антиоксидантами, биологическая эффективность которых определяется наличием в первую очередь гидрокси-  или ароматических группировок, что обуславливает их участие в регуляции ПОЛ. Имеются сообщения о применении электрофореза с эмоксипином в комплексном лечении больных язвенной болезнью обоих локализаций язв, что является экономически выгодным способом репарации язвенных дефектов [95, 96]. Учитывая сложность и многофакторность патогенеза язвенной болезни, обосновывается включение антиоксидантов в комплексную терапию как при обострении, так и  в качестве противорецидивной терапии [80].

Данные литературы свидетельствуют о благотворном действии мексидола на кишечник при перитоните за счет восстановления микроциркуляции. Восстановление морфофункционального состояния кишечника сопровождается снижением активности фосфолипазы А₂ и торможением процесса ПОЛ. Показана высокая эффективность совместного применения цитохрома С, гипоксена, эмоксипина, витамина С, мафусола при разлитом перитоните [31, 67]. Эмоксипин применяли для лечения паралитической кишечной непроходимости [74].

Гепатопротекторные свойства мексидола и эмоксипина изучены в ряде экспериментальных работ [38, 111, 116, 128]. Производные 3-оксипиридина обладают выраженным защитным эффектом при токсическом поражении печени, эффективно предотвращают угнетение ферментной функции, снижают тяжесть деструктивных изменений паренхимы, активируют  дезинтоксикационную функцию печени. При токсическом гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом, гепатопротекторный эффект отмечен после длительного введения мексидола в дозе 10 мг/кг. Использование мексидола в дозе 100 мг/кг, напротив, способствовало возникновению более выраженных нарушений [128]. Возможна коррекция мексидолом гепатотоксичности, индуцируемой туберкулостатиками (побочное действие противотуберкулезных препаратов). При этом гепатопротекторная активность мексидола в дозе 25 мг/кг при подкожном введении через день сопоставима с активностью гептрала (S-аденозил-L-метионин), а в дозе 50 мг/кг препарат по всем показателям оказался эффективнее гептрала [49]. 

Мексидол оказывает протективное действие при повреждениях печени в условиях острого иммобилизационного стресса у крыс (нормализует содержание билирубина, дезинтоксикационную функцию печени), улучшает состояние печени в условиях гипоксии и эндотоксемии, при ишемическом поражении гепатоцитов [36, 51, 73]. Препарат можно использовать в качестве неспецифической терапии при прогрессировании патологического процесса в печени [128]. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом показало, что гепатопротекторное действие препарата выраженнее, чем семакса (в эксперименте) и эссенциале (в клинике), особенно на ранних стадиях заболевания [110]. Однако неконтролируемое профилактическое и лечебное применение мексидола может привести как к прогрессированию атеросклероза, так и к жировой дистрофии печени [69].

Хирургия и травматология. Для местного лечения гнойных ран используются перевязочные материалы с иммобилизованным мексидолом [40]. Системное введение мексидола в дозах 5 мг/кг и 25мг/кг применяли для коррекции активности ПОЛ при ожогах, в комплексной терапии больных с ингаляционной травмой [26, 130]. В работе Р.Ч. Муршудли [83] выявлено, что мексидол и комплексированные ионы меди эффективно ингибируют ПОЛ мембран липосом, обладают выраженной антимикробной активностью по отношению к большинству штаммов микроорганизмов. Парентеральное применение мексидола и местное использование биологически активных раневых покрытий (мексидол с трипсином и ионами меди) ограничивают расширение вторичного некроза, способствуют очищению огнестрельных ран. Поликомпонентность действия, отсутствие побочных эффектов определяют мексидол, как один из наиболее перспективных антиоксидантов для применения в госпиталях при различных травмах, шоке, болевом синдроме, острой интоксикации и гнойно-воспалительных процессах [17, 19].

Офтальмология. Эмоксипин обладает выраженным ретинопротективным действием. Препарат используют при лечении ряда офтальмологических заболеваний [50, 138]. Это субконъюктивальные и внутриглазные кровоизлияния, ангиоретинопатии различной этиологии, включая диабетическую, для защиты и лечения роговицы и сетчатки при воздействии света высокой интенсивности, при экспериментальной глаукоме [38, 59].

Стоматология. Способность мексидола влиять на течение хронического генерализованного пародонтита используется в стоматологической практике. При хроническом парадонтите апликация 1% водного раствора на десны, а так же ультрафонофорез 1% раствора мексидола способствует прекращению кровоточивости десен после лечебных мероприятий, улучшению общего самочувствия. За счет своего транквилизирующего эффекта возможно использование мексидола для премедикации стоматологических больных с патологией сердечно-сосудистой системы. Препарат в виде 5% раствора 2 мл внутримышечно за 10 минут до начала лечения устраняет чувство тревоги, страха, напряжения. [68, 119, 124].

Другие области медицины. Введение эмоксипина и мексидола в дозе 5 мг/кг в/м в течение 10 дней позволяет ограничить степень выраженности нарушений функционального состояния почек после моделирования сочетанной индометациново-гентамициновой нефропатии [127]. Получены свидетельства благоприятного влияния эмоксипина на эффективность лечения больных дифтерией [3]. Применяют эмоксипин в клинике кожных болезней для лечения экзем, контактных дерматитов. Доказана его эффективность в комплексной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита у детей в период обострения [38, 58]. Среди биологических свойств производных 3-оксипиридина выделяют  противоопухолевую  активность и  геропротекторные  свойства. Предположено, что в основе геропротекторного действия препаратов лежит их способность уменьшать скорость возрастного расходования природных антиоксидантов. Применение эмоксипина, начиная с 8-месячного возраста животных, приводило к замедлению старения в 1,8 раза, что может служить обоснованием для клинического применения препарата у лиц с наследственными заболеваниями, для которых характерны симптомы преждевременного старения и высокая частота злокачественных заболеваний. Мексидол оказывает выраженное миелопротекторное действие при применении противоопухолевых средств, установлен дозозависимый характер цитопротекторного действия мексидола при введении циклофосфана и доксорубицина. Мексидол уменьшает выраженность и частоту развития побочных эффектов проводимого химиотерапевтического лечения противоопухолевыми средствами у больных раком молочной железы, снижая частоту и выраженность лейкопении и нейтропении [38, 109]. Производные 3-оксипиридина представляют перспективный класс радиопротекторов, которые обеспечивают защиту от облучения на клеточном и организменном уровне. Мексидол усиливает регенераторную способность костного мозга, ускоряя процессы восстановления клеточного состава периферической крови при воздействии ионизирующего облучения [38, 125].

Таким образом, разработанные на основе 3-оксипиридина лекарственные препараты мексидол (мексикор) и эмоксипин, обладают уникальными фармакологическими свойствами, обусловленными, прежде всего, их выраженной антиоксидантной и антигипоксантной активностью. Препараты имеют широкий спектр фармакологических эффектов, достаточно большую широту терапевтического действия, малотоксичны и заслуженно нашли эффективное применение в клинической практике в различных областях медицины. Новые производные 3-оксипиридина заслуживают дальнейшего экспериментального изучения в качестве потенциальных лекарственных веществ. Вместе с тем, необходимо с большой осторожностью применять лекарственные вещества, механизм действия которых основан на антиоксидантных свойствах, поскольку известно, что антиоксиданты способны становиться прооксидантами в зависимости от условий реакций. На фоне генетической гетерогенности антиоксидантных систем такие препараты у одних больных могут вызывать ожидаемый защитный эффект, в то время как у других - прооксидантное действие [102].

 

Литература

1.     Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами).- С-Пб., 2001.-400с.

2.     Авакян А.Р., Лазарев А.И., Прокопенко Л.Г. и соавт. Иммуномодулирующее действие активаторов обмена углеводов при остром холодовом стрессе // Эксперим. и клин. фармакология.-2002.- №3.-с.50-53.

3.     Амбалов Ю.М. Влияние эмоксипина на некоторые клинические и биохимические показатели у больных дифтерией. // Справочник НИР-1999.- №4.

4.     Балыкова Л.А. Экспериментально-клиническое исследование эффективности метаболической терапии нарушений ритма сердца: Автореф. дисс.... докт. мед. наук.- Казань.- 1999.

5.     Балыкова Л.А., Балашов В.П., Смирнов Л.Д. и соавт. Опыт применения мексидола для лечения нарушений ритма и проводимости у детей // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.264-266.

6.     Балыкова Л.А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков // Эксперим. и клин. фармакол.-2003.-№5.-с.25-27.

7.     Батищев С.А. Фармакологическая коррекция острого гнойного пиелонефрита у больных мочекаменной болезнью с метаболическим Х-синдромом в послеоперационном периоде: Автореф. дисс... канд.мед. наук.-Смоленск, 2003.

8.     Бейлин В.С. Применение мексидола при эндоскопических операциях в гинекологии: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- М.-2002.

9.     Белостоцкий Н.И., Амиров Н.Ш. Язвообразование в слизистой оболочке желудка и лизосомный аппарат // Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии: Труды 30-й конференции гастроэнтерологов.- Смоленск, 2002.- с.3-12.

10.  Васильев Ю.В. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и возможности альтернативной медикаментозной терапии // Медицинский консилиум.-М., 2003.-№1.-с.7-10.

11.  Ведяшкина И.А. Влияние эмоксипина, мексидола и цитохрома на биоэлектрическую активность миокарда при острой ишемии головного мозга: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- Саранск,1999.

12.  Верещагина В.С. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- М., 2002.

13.  Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии // Психофармакология и биол. наркология.-2001.-№1.- с.27-37.

14.  Винтин Н.А. Влияние димефосфона, мексидола и вамина на гемостаз и перекисное окисление липидов при длительном иммобилизационном стрессе: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- Саранск,1999.

15.  Волкова Н.А. Влияние некоторых антиоксидантов на функциональную активность эритроцитов больных сахарным диабетом //Сбор. тезисов 2-го Съезда Росс. науч. Общ. фармакологов.- М., 2003.- с.102.

16.  Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия// Психофармакология и биологическая наркология.- 2001.-№1.- с.2-12.

17.  Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Актуальные направления применения антиоксиданта мексидола // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.191-193.

18.  Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горейнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии. // Мат. научно-практич. конф. по неврологии.- М., 2000.- с.18.

19.  Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях. // Человек и лекарство: Тез.докл.7 Росс. нац. конгр.- М., 2000.- с.483.

20.  Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН.- М., 1998.- №7.- с.43-51.

21.  Власов А.П., Трофимов В.А., Березин В.А. и соавт. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола // Эксперим. и клин. фармакология.- 2003.-№1.- с.40-45.

22.  Выборнова И.А. Ранняя диагностика, профилактика и лечение эндометрита после кесарева сечения: Дисс... канд. мед. наук.- Смоленск, 2000.-133с.

23.  Гаврилова Л.В. Влияние некоторых антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной дислипидемии, артериальной гипертонии и сахарном диабете второго типа: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Саранск, 2001.

24.  Гарькин Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзидана, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Саранск, 2001.

25.  Голиков А.П., Лукьянов М.М., Рябинин В.А. и соавт. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003.-№3-4.- с. 56-59.

26.  Голиков П.П., Матвеев С.Б., Логинов Л.П. и соавт. Применение антиоксиданта мексидола в коррекции процессов ПОЛ у больных с ингаляционной травмой // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.209-210.

27.  Горенкова Н.А., Назаренко И.В., Смирнов Л.Д. и соавт. Влияние мексидола на процессы восстановления функций ЦНС после 12-минутной остановки сердца //Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.210-212.

28.  Григорьев П.Я. Фармакотерапия болезней органов системы пищеварения // Труды 7 Рос. Нац. конгресса «Человек и лекарство».- М., 2000. - с.407-421.

29.  Горяйнова И.И., Ойноткинова О.Ш., Дронова Т.Е.и соавт. Использование мексидола и гелий-неонового лазерного излучения в комплексном лечении больных ИБС с мультифокальным атеросклерозом // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.114-116.

30.  Горячева Т.В. Исследование противоаритмической активности препарата мексикор в эксперименте: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- Саранск, 2003.- 16 с.

31.  Гусев В.А. Влияние мексидола на морфофункциональное состояние тканей кишечника при перитоните: Автореф. дисс... канд. мед. наук.-Саранск, 2000.

32.  Густоварова Т.А., Крюковский С.Б., Иванян А.А. и соавт. Экспериментальные данные эффективности применения мексидола в процессе заживления асептических ран // Сборник науч. трудов «Вестник Смоленской мед. академии».-1998.-с.113-114.

33.  Густоварова Т.А. Применение мексидола в профилактике и лечении нагноений ран промежности в акушерстве: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Смоленск, 1999.

34.  Дахаева Л.Н. Компьютерное нейрокартирование головного мозга при синдроме Жиль де ля Туретта у детей: Автореф. дисс... канд. мед. наук.-М.,1998.

35.  Девяткина Т.А., Бречко В.В., Тарасенко Л.М. и соавт. Антиоксиданты как средства коррекции адаптации // Тезисы докладов 6 Всесоюзного съезда фармакологов.- Ташкент, 1988.- с.111-112.

36.  Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени. //Эксперим. и клин. фармакология.-2003.- №3.-с.56-58.

37.  Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. и соавт. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и ПОЛ при остром стрессе // Вопросы мед. химии.-1999, т.45-№3.-с.246-249.

38.  Дюмаев К.М., Воронина Т.А.,Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС.- М., 1995.-272 с.

39.  Ефимов Е.В., Блувштейн Г.А., Степанов С.А. Современные представления об острых послеоперационных язвах пищеварительного тракта //Труды 30-й конф. гастроэнтерологов «Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии».-Смоленск, 2002.-с.23-26.

40.  Жинко Ю.Н. Применение перевязочных материалов с мексидолом, иммобилизованным методом текстильной печати, для лечения гнойных ран: Автореф. дисс. ...канд. мед. наук. - М., 1999.

41.  Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Антиоксидантное и прооксидантное действие химических соединений в модельной системе в условиях длительно протекающего процесса ПОЛ // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001.- с.30-32.

42.  Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия // Эксперим. и клин. фармакология.-2003.- №4.- с.66-70.

43.  Зорькина А.В. Экспериментальное исследование кардиопротекторного действия некоторых отечественных антиоксидантов в условиях миокардиодистрофии. // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- c.118-119.

44.  Зорькина А.В., Костин Я.В., Инчина В.И. и соавт. Антиокислительные и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе // Химико-фармацевтическ. журнал-1998.-№5.-с.3-5.

45.  Иванов Ю.В., Яснецов В.В., Матюшин И.А. Поиск в эксперименте новых средств фармакотерапии острого панкреатита // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.-с. 225-226.

46.  Иванов И.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс // Эксперим. и клин. фармакол.-2000.-т.63.-№1.-с.41-44.

47.  Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца //Русский медицинский журнал.- 2003.- т.11, №21.-с.1185-1188.

48.  Карпова Е.Л. Сравнительная стресс-протекторная эффективность растительных адаптогенов и синтетических пептидов: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.- Смоленск, 2002. -24с.

49.  Катикова О.Ю., Смирнов Л.Д. Коррекция мексидолом гепатотоксичности, индуцируемой туберкулостатиками у крыс. // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.-с.148-150.

50.  Катунина Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола: Автореф. дисс. ...канд. биол. наук.- Смоленск, 2002.

51.  Кечемайкин В.Н. Эффективность внутрипортальных инфузий эмоксипина в комплексе с озонированным физиологическим раствором при лечении комбинированной травмы: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Саранск, 2002.

52.  Кильдюшова Л.Н. Влияние эмоксипина и цитохрома С на некоторые показатели гемостаза при остром нарушении мозгового кровообращения: Автореф. дисс...канд. мед. наук.-Саранск, 2000.

53.  Кокорева Е.В., Инчина В.И., Цыганова Е.Ю. и соавт. Влияние мексидола и димефосфона на углеводный обмен и состояние перекисного окисления липидов у крыс с аллоксановым диабетом // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.-с.181-182.

54.  Косолапов В.А., Степанов А.В., Спасов А.А. Антиоксиданты: современное состояние, проблемы. Создание на их основе церебропротекторных средств. // Сбор тезисов 2-го Съезда Росс. Науч. Общ. фармакологов.-М.,2003.-с.263.

55.  Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. и соавт. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана // Эксперим. и клин. фармакология.- 2002.-№2.-с.27-30.

56.  Кошелев В.В. Обоснование психофармакотерапии психических расстройств у ликвидаторов последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС (клинико-фармакологическое исследование): Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- М., 1999.

57.  Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и соавт. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии.-2001.-№3.-с.25-27.

58.  Климова Н.В. Применение антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита у детей. //Справочник НИР.- 2003.-№4.

59.  Корелина В.Е. Изучение коррекции перекисного окисления липидов антиоксидантами при экспериментальной глаукоме (экспериментальное исследование): Автореф. дисс....канд. мед. наук.- С-Пб., 1999.

60.  Корнилова Т.И. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности эмоксипина: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Саранск, 2002.

61.  Косолапов В.А., Островский О.В., Спасов А.А. Влияние антиоксидантных средств на процесс хемилюминесценции // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.40-41.

62.  Кравцова О.Ю., Сариев А.К., Жердев В.П. Биотрансформация мексидола (экспериментальные и клинические данные) // Сбор.тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов.-М., 2003.-с.271.

63.  Крюковский С.Б., Выборнова И.А., Густоварова Т.А. и соавт. Местное применение мексидола в профилактике гнойно-септических осложнений после кесарева сечения // Сбор. науч. трудов «Вестник Смоленской мед. академии».- 1998.-с.175-176.

64.  Кулагин К.Н., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых производных 3-ОП на модели черепно-мозговой травмы. // Сбор.тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов.-М., 2003.-c.285.

65.  Кутько И.И., Фролов В.М., Пустовой Ю.Г. и соавт. Антиоксиданты в лечении шизофрении (коррекция процессов ПОЛ) // Журнал неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова.- 1996.- т.96, №6.- с.32-35.

66.  Кучеряну В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие L-Дофа на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма // Эксперим. и клин. фармакол.- 2001.- т.64, №1.-с.22-25.

67.  Лапшихин А.П. Многокомпонентная антиоксидантная терапия при разлитом перитоните как профилактика полиорганной недостаточности: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- М., 2001.

68.  Ларенцова Л.И., Воронина Т.А., Максимовский Ю.М. и соавт. Антиоксидант мексидол для премедикации стоматологических больных с патологией сердечно-сосудистой системы // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиосиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.228-230.

69.  Лебкова Н.П. Влияние мексидола на ультраструктуру гепатоцитов в норме и при экспериментальном атеросклерозе // Материалы 3 Всерос. конф. «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция».- М., 2002.-с.74-75.    .

70.  Левитина Е.В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей. // Эксперим. и клин. фармакология.-2001.-т.64, №5.- с.34-36.

71.  Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН.-2000.-№9.-с.3-12.

72.  Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Эксперим. и клин. фармакол.-1998.-№4.-с.72-79.

73.  Лунева Н.В. Иммуномодулирующее, антиоксидантное и гепатопротекторное действие мексидола и персульфата натрия в условиях ишемии печени: Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Курск, 1998.

74.  Магомедов М.А. Местное применение антиоксидантов в комплексном лечении больных с паралитической кишечной непроходимостью: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- М.,1998.

75.  Маев И.В., Вьючнова Е.С., Грищенко Е.Б. Современные принципы лечения кислотозависимых заболеваний // Клиническая медицина.-2003.-№1.-с.56-62.

76.  Макарова М.Ю. Оценка кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании экспериментального диабета с физической нагрузкой: Автореф.дисс.…канд.мед.наук.- Саранск, 2003.

77.  Марышева В.В., Шабанов П.Д. Исследование биологической активности соединений имидазо(4,5-b)индола // Сбор. тез. 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов, ч.2.-2003.-с.17.

78.  Маслова Н. Н.  Патогенез и лечение симптоматической посттравматической эпилепсии: Автореф. дисс... доктор. мед. наук. - М., 2003.- 46 с.

79.  Матюшин И.А., Балабаньян В.Ю., Кудрин В.С. и соавт. Антирадикальная и антиоксидантная активность ряда нейротропных и антигипоксических средств // Труды нац. научно-практ. конф. с меж-дун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.46-48.

80.  Махакова Г.Ч., Сыбденова Л.П., Панасенко О.М. Изучение перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности у больных ЯБЖ и двенадцатиперстной кишки // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.152-153.

81.  Михин В.П., Михайлова Т.Ю., Харченко А.В. и соавт. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения мексикора // Клинические исследования лекарственных средств в России.- 2003.-№2.-с.23-26.

82.  Михин В.П., Смирнов Л.Д., Васильева Н.В. и соавт. Влияние антиишемического препарата мексидол на эффективность комплексной терапии стабильной и нестабильной стенокардии // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.-с.127-129.

83.  Муршудли Р.Ч. Новые подходы к лечению экспериментальных огнестрельных ран мягких тканей (экспериментальное исследование): Автореф. дисс... канд. мед. наук. - М., 2002.

84.  Мышкин В.А., Кривоногов В.П., Гуляева И.Л. и соавт. Фармакологическая коррекция ПОЛ при экспериментальных интоксикациях химическими веществами // Сбор. Тез. 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов.- М.,2003.- ч.2.- с.40.

85.  Назаренко И.В., Горенкова Н.А., Смирнов Л.Д. Улучшение постреанимационного восстановления функций ЦНС с помощью совместного применения мексидола и киоторфина // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.214-216.

86.  Новиков В.Е., Маслова Н.Н., Тургенева Л.Б. и соавт. Клиническая фармакодинамика мексидола // Сбор.тезисов 2 Съезда Рос. науч. общ. фармакологов.- М., 2003.-с.57.

87.  Новиков В.Е., Катунина Н.П. Фармакология и биохимия гипоксии //Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.-  2002.- т.1.-с.73-87.

88.  Новиков В.Е., Маслова Н.Н. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии // Эксперим. и клин. фармакология.- 2003.-№4.-с.9-11.

89.  Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты // Эксперим. и клин. фармакология.- 2001.-т.64, №3.- с.76-80.

90.  Окуневич И.В., Сапронов Н.С., Рыженков В.Е. и соавт. Гиполипидемическая и антиоксидантная активность бисанионов, содержащих серу //  Химико-фармацевтический журнал.-1999.-№11.-с.14-16.

91.  Парфенов Э.А., Смирнов Л.Д. Основные направления разработки антиоксидантов медицинского назначения // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001. - с.51-52.

92.  Поварова О.В., Каленикова Е.И. и соавт. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте // Эксперим. и клин. фармакология.-2003.-№3.-с.69-73.

93.  Погорелый В.Е., Арльт А.В., Гаевый М.Д. и соавт. Противоишемические эффекты производных 3-ОП при цереброваскулярной патологии // Эксперим. и клин. фармакология.-1999.-№5.-с.15-17.

94.  Погорелый В.Е., Гаевый М.Д. Изучение действия эмоксипина, лития оксибутирата и пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга // Эксперим. и клин. фармакология.- 1999.-№6.-с.26-28.

95.  Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Козлов Н.Б. и соавт. Изучение эффективности синтетических антиоксидантов в лечении больных язвенной болезнью (открытое контролированное рандомизированное исследование) // Клиническая медицина.- 1999.-№3. -с.32-35.

96.  Подопригорова В.Г. Роль свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантных систем в патогенезе и саногенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, возможности коррекции антиоксидантами: Автореф. дисс... докт. мед. наук.- М., 1998.

97.  Проворнова Н.А. Коррекция ноотропами мнестических растройств, вызванных некоторыми экстремальными воздействиями: Автореф. дисс.... канд. биол. наук.- М.,1999.

98.  Радынова С.Б. Влияние эмоксипина и гелий-неонового лазерного излучения на некоторые показатели гомеостаза у женщин при индуцированном позднем аборте: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- 2003, Саранск. – 16 с.

99.  Рууге Э.К. Коэнзим Q: электронный переносчик, антиоксидант и прооксидант // Нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск, 2001.-с.56-57.

100.Самойлов Н.Н. Фармакологическая коррекция физической работоспособности.- М., 2002. –120 с.

101.Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. и соавт. Взаимосвязь глюкуронконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическими поражениями ЦНС // Эксперим. и клин. фармакология.- 2001.- т.64, №3. -с.17-21.

102.Середенин С.Б. Проблема индивидуальной чувствительности в фармакологии // Труды 7 Рос. Нац. конгресса «Человек и лекарство».- М., 2000.- с.96-124.

103.Сергеева С.А., Гуляева И.Л., Красных Л.М. Экспериментальная фармакокинетика актопротекторов - производных бензимидазола и адамантана в жировой ткани при однократном и курсовом введении // Сбор.тезисов 2 Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. -М., 2003.- с.155.

104.Сизаева В.Э. Зависимость актопротекторной активности некоторых производных 3-оксипиридина от их химической структуры // Сбор.тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. -М., 2003.- с.167.

105.Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология.-1998. - № 2.-с.50-55.

106.Смирнов В.С., Кузьмич М.К. Фармакология гипоксена // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003.- ч.2.- с.173.

107.Смирнов Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение // Сбор. тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. -М., 2003.- с.171.

108.Смирнов Л.Д., Инчина В.И., Волкова Н.А. Фармакологическая коррекция антиоксидантами показателей углеводного и липидного обменов при экспериментальном сахарном диабете на фоне гиперхолестеринэмии // Сбор. тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. -М., 2003.-с.172.

109.Смирнов О.Н. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс....канд. мед. наук.- Саранск, 2000.

110.Соловьев Н.А. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс... канд. мед. наук.- М., 2002.

111.Солонина Н.В. Изучение гепатопротекторной активности некоторых антиоксидантов при экспериментальной свинцовой интоксикации // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов.- 2003.- с.183.

112.Спасов А.А., Иежица И.Н., Бугаева Л.И. и соавт. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола // Химико-фармацевтический журнал.- 1999.-№5.-с.6-17.

113.Спрыгин В.Г., Кушнерова Н.Ф., Гордейчук Т.Н. и соавт. Стресс-протективное действие диприма // Эксперим. и клин. фармакология.- 2002.- №4.-с.56-58.

114.Стойко М.И., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. и соавт. Возможность применения вальпроата натрия, мексидола и их комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003.-с.197.

115.Столярова В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга // Эксперим. и клин. фармакология.- 2001.-т.64, №6.- с.3-6.

116.Сударева С.Ю. Экспериментальное обоснование эффективности эмоксипина, димефосфона, мексидола, a-токоферола на динамику некоторых функциональных показателей печени при остром отравлении уксусной кислотой. // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. Науч. Общ. фармакологов. -М., 2003.-с.202.

117.Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. и соавт. Мексидол: возможности влияния на реологические свойства крови и мозговую перфузию у больных с цереброваскулярными заболеваниями // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.203-205.

118.Суслина З.А., Смирнова И.Н., Федорова Т.Н. и соавт. Оценка фармакологических эффектов антиоксиданта мексидола у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003.- с.209.

119.Сухова Т.В. Особенности свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты и состояния нервной системы у больных хроническим генерализованным пародонтитом: Автореф. дисс.... канд. биол. наук.- М.,2000.

120.Сухомлин А.К. Применение антиоксидантов и антигипоксантов для комплексной терапии острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- С-Пб.,-1998.- 25с.

121.Толстенок Н.В. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина на гистохимические показатели печени мышей при подостром отравлении нитритом натрия // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003.- с.225.

122.Томчин А.Б., Вележева В.С., Шустов Е.Б. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и фармакологическая активность. Антигипоксическое и актопротекторное действие производных имидазо-(4,5-в) индола // Химико-фармацевтический журнал.-1998.- №2.- с.7-10.

123.Трегубова И.А. Действие антиоксидантных веществ на систему мать-плод при гипоксических состояниях (экспериментальное исследование): Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Волгоград, 2000.

124.Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на течение хронического генерализованного пародонтита // Мат. 3 Всерос. конф. «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция».- М., 2002.- с.126-127.

125.Уварова Н.В., Инчина В.И., Кашина Т.П. Фармакологическая коррекция пострадиационного цитопенического синдрома мексидолом и димефосфоном //Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.281-282.

126.Федорова Т.Н. Применение хемилюминесцентного анализа для сравнительной оценки антиоксидантной активности некоторых фармакологических веществ // Эксперим. и клин. фармакология.- 2003.-т.66, №5.- с.56-58.

127.Цыганова С.Ю., Инчина В.И., Балыкова Л.А. Фармакологическая коррекция месидолом, эмоксипином и димефосфоном нарушений функционального состояния почек при индометациново-гентамициновой нефропатии // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003,- ч.2.- с.269.

128.Цыганкова Г.М. Влияние мекисидола на развитие токсического гепатита // Автореф. дисс... канд. мед. наук.- Смоленск, 2003.- 21с.

129.Чукаев С.А. Оптимизация режимов коррекции антиоксидантного статуса организма при гипоксии с помощью мексидола и пробукола: Дисс... канд. мед. наук.- 1993.- 133с.

130.Шабалина Н.В., Смирнов Л.Д., Инчина В.И. Изменение активности процессов липопероксидации на фоне применения препаратов антиоксидантного типа действия при ожоге // Сбор. тезисов 2-го Съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003.- с.284.

131.Шмырев В.И., Миронов Н.В., Горяйнова И.И. и соавт. Роль антиоксидантов в биологической клеточной трансплантологии // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- с.205-207.

132.Ямашкина Е.И. Экспериментальное исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинаций: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.- Саранск, 2002.

133.Яременко К.В., Пашинский В.Г., Удинцев С.Н. и соавт. Фармакологическая регуляция стресса как путь к профилактике заболевания // Тезисы докладов 6 Всесоюз. съезда фармакологов. - Ташкент, 1988.- с.442-443.

134.Bergeron M., Ferriero D.M., Vreman H.J. Hypoxia-ischemia, but not hypoxia alone, induces the expression of heme oxygenase-1(HSP32) in new born rat brain.// Cerebral blood flow and metabolism.-1997.-Vol.17.-№36.-Р.647-658.

135.Digivesi V., Lenuzza M., Digivesi G. Prospects for use of antioxidants therapy in hypertension. Ann Ital Med Int.- 2001.- Apr-Jun, 16(2).- Р. 93-100.

136.Freeman B.A., Grapo J.D. Lab. Invest.- 1982.- Vol. 47.- P. 412.

137.Landman R., Burgisser F., Wesp M.  Beta- adrenergic receptors are different in subpopulations of human circulating lymphocytes // J. Recept. Res. - 1984.- №1-6.- Р. 37-50.

138.Voronina T., Smirnov L. Antioxidants in profilactic and treatment of CNS athology.// Pharmacol. and Toxicol.-1997. -Vol.80.- P.215-219.

 

 

 

 

УДК. 615.851

ПЕСОЧНАЯ ПСИХОТЕРАПИЯ

К. А. Якунин, О. М. Коваль, А. П. Рачин

Смоленская государственная медицинская академия

 

Песок нередко действует на детей как магнит. Прежде чем они успевают осознать, что они делают, их руки сами начинают просеивать песок, строить тоннели, горы и русла рек. А если к этому добавить миниатюрные игрушки, тогда появляется целый мир, разыгрываются драмы, и ребенок полностью погружается в игру.

История вопроса. Согласно Стюарт (1982), игра с песком как методика консультирования была впервые описана английским педиатром Маргарет Ловенфельд (1939). В тридцатых годах XX века она создала Лондонский Институт Детской Психологии. В игровом помещении своего института Ловенфельд установила два цинковых подноса, один наполовину наполненный песком, а другой водой, и формочки для игры с песком. Игрушки помещались в коробке. Дети, приходившие в институт, использовали игрушки в игре с песком. Коробку с игрушками они называли “миром”. Поэтому свой игровой метод Ловенфельд (1979) назвала “мировой методикой”. В Соединенных Штатах познакомились с этим методом благодаря Бухлер (1951), которая использовала игру с песком главным образом для диагностирования и исследований. Швейцарский психоаналитик юнгианского направления Дора Калфф (1966, 1981) оказала огромное влияние на развитие метода, формулирование теоретических принципов и подготовку практикующих консультантов во всем мире.

Опираясь на работы Нойманна (1954, 1973), Калфф рассматривает развитие здорового Эго как чрезвычайно важную задачу работы с детьми. Функция его заключается в обеспечении равновесия и связи между внутренними влечениями и внешним миром. По мнению Калфф, эго становится более сильным благодаря глубокому внутреннему ощущению единства матери и ребенка, которое с момента рождения постепенно развивается и достигает пика во второй и третий год жизни ребенка. К числу дефективных относятся дети с дискретной связью с матерью, которая травмирует внутреннее чувство целостности и препятствует нормальному функционированию Эго. Игра с песком предоставляет ребенку возможность избавиться от психологических травм с помощью экстериоризации фантазий и формирования ощущения связи и контроля над своими внутренними побуждениями. Установление связи с бессознательными побуждениями, особенно с архетипом самости, и их выражение в символической форме в значительной мере облегчают здоровое функционирование психики.

Метод. Для игр с песком используются два водонепроницаемых лотка размером 90х50х10 см. Один лоток заполняется сухим песком, а другой влажным. Внутренняя поверхность лотка окрашена в синий цвет для имитации воды. Размеры лотка имеют важное значение, так как они позволяют охватить песчаный мир одним взглядом без лишнего движения головы. Кроме того, ребенку предоставляется возможность сделать выбор из множества миниатюрных игрушек и предметов. Игрушки и предметы можно распределить по следующим группам: люди: домашние, военные, придуманные, мифологические; здания: дома, школы, церкви, замки; животные: домашние, дикие, доисторические, морские и животные, которые содержатся в зоопарках; машины: сухопутные, водные, космические, боевые; растительность: деревья, кусты, растения, овощные культуры; сооружения: мосты, ограды, ворота, порталы, загоны для скота; естественные предметы: ракушки, сплавной лес, камни, кости, яйца; символические предметы: источники для загадывания желаний, ящики с сокровищами, драгоценности.

Одни консультанты распределяют игрушки по группам и устанавливают их на полках так, чтобы их можно было легко увидеть. Другие консультанты предпочитают расставлять игрушки на большом столе без определенного порядка. Рекомендуется иметь в наличии “комплекты” таких предметов, как свинья с поросятами, три динозавра, четыре змеи и небольшую кукольную семью. Игра с песком — это процесс, песочный лоток — средство, а песочный мир — законченный продукт. Процесс начинается с того, что консультант приглашает ребенка поиграть с песком и выбрать игрушки. Каждый предмет, со свойственной ему физической конструкцией и символическим смыслом, стимулирует работу фантазии. Калфф (1981) полагает, что “символы олицетворяют внутренние, заряженные энергией представления о врожденных возможностях человека”, проявление которых способствует эмоциональному развитию. Консультант играет ключевую роль в обеспечении “безопасного и защищенного пространства”, в котором могут реализоваться целительные возможности психики и внутренняя драма. Песочный лоток и терапевтические отношения создают “безопасное и защищенное пространство”. Большинство практикующих консультантов видят особую роль консультанта в безусловно позитивном отношении и минимальном использовании вербализаций. Консультант редко применяет интерпретацию, потому что психологические проблемы разрешаются и осмысляются на бессознательно-символическом уровне. Консультант присутствует в качестве зрителя игрового процесса, который позволяет внутренней проблеме принять зримые очертания и обеспечить терапевтическую динамику и психологический рост. В конце занятия ребенок сообщает об окончании игры, — говорит “до свиданья” или просто сидит молча перед песчаным миром. В таких случаях нередко наступает момент, когда игровой процесс прерывается и производится осмотр законченной работы. Бухлер (1951) разработала формуляр для регистрации результатов наблюдений и доминирующих тем игры. Рид (1975) разработала для детей шкалу оценок. Некоторые консультанты делают схематические наброски. Большинство консультантов снимают на слайды результат каждой игры с песком. При завершении терапевтического процесса (обычно после 8—10 занятий в школе) консультант показывает ребенку все слайды для совместного просмотра и обсуждения.

Стадии игры с песком. Игры с песком нередко отражают склонность детей к циклической повторяемости изображений хаоса, борьбы (организованных сражений) и разрешения конфликта.

Хаос. На этой стадии ребенок буквально “сваливает” в лоток с песком от 10 до 300 игрушек и предметов. Игрушки беспорядочно перемешиваются с песком. Отсутствуют признаки животной, растительной и человеческой жизни. Земля суха и бесплодна. Злаки и растения уничтожены. Эта стадия отражает и объективизирует эмоциональное смятение и хаос, доминирующие в жизни ребенка. Другими словами, эго ребенка находится во власти тревожных чувств. Эта стадия может продлиться от одного до нескольких занятий.

Борьба. Чудовища сражаются с чудовищами, робот-человек уничтожает целые полчища, рыцари неустанно сражаются на турнирах. Все, что способно двигаться, расстреливается, уничтожается и взрывается. Обе стороны нередко уничтожаются в самом начале игры. В таких играх нет победителя. Погибшие свалены в угол. Через несколько недель сражения принимают более напряженный и организованный характер. Появляются первые признаки уравновешенности. Противников не убивают, а заключают в тюрьму. Появляется Герой, который побеждает “силы мрака” (т. е. деструктивные побуждения).

Исход. На этой стадии жизнь возвращается в “нормальное русло”. Между природой, людьми и ритмом повседневной жизни восстанавливаются порядок и равновесие. Животные находятся в привычной среде обитания. Ограды защищают овец и коров. Города и деревни пересекают ровные линии дорог. Деревья и сельскохозяйственные культуры приносят урожай. Консультант сознает, что проблема разрешилась и ребенок согласен занять свое место во внешнем мире. В таких случаях ребенок нередко сообщает консультанту, что он не ощущает потребности посещать консультации. Учитель обычно подтверждает обоснованность мнения ребенка. На символическом уровне ощущение завершенности и целостности проявляется в изображениях квадратов, треугольников и кругов (Каll, 1981; Ке11оее, 1970). Сцены из песка характеризуются упорядоченностью. Осуществлена интеграция либидозных сил, проявившихся на предыдущей стадии.

Отзывы учителей. Когда дети возвращаются в класс после игры с песком, учителя нередко отмечают стабилизацию настроения, способность эффективно включаться в работу и чувство юмора. После 8— 10 занятий нередко отмечается существенное улучшение. Дети спокойно реагируют на нормальные замечания учителей. Нойес (1981) установила, что проведение в шестых классах дополнительных занятий по чтению в сочетании с играми с песком позволило установить более тесные отношения с учениками, помогло им разрешить внутренние конфликты и повысить успеваемость по чтению всех учеников.

Выводы: Игра с песком как методика консультирования учеников начальной школы может применяться консультантами, прошедшими начальную подготовку в области игровой терапии. Калфф (1981) предостерегает от применения интерпретаций. Суть терапии заключается в том, что игру с песком нельзя интерпретировать. Консультант должен выполнять роль внимательного зрителя. Позиция консультанта — это “активное присутствие”, а не руководство процессом. Процесс игры и драматизация освобождает заблокированную энергию и активизирует возможности самоисцеления, заложенные, как считал Юнг (1964), в человеческой психике. Психотерапия с использованием игры с песком требует от врача отдачи всех сил. Оно не знает возрастных границ. Его можно использовать в работе с двухлетними детьми и взрослыми всех возрастов. Освобождение подавленной энергии приводит к ее трансформации, что позволяет направить трансформированную энергию на развитие личности и дальнейшее обучение.

 

Литература

1.     Бурно M.E. Терапия творческим самовыражением. - М.: Медицина, 1989. - 304с.

2.     Винникотт Д. Разговор с родителями. М.: Класс. 1999 – 112 с.

3.     Витакер К. Бамберри В. Танцы с семьёй. Семейная терапия: символический подход, основанный на личном опыте. М.: Класс. 1997.

4.     Мэй Р. Искусство психологического консультирования. М., Класс. 1994 –144 с.

5.     Пепп Дж. Семейная терапия и ее парадоксы М.: Класс. 1999.

6.     Роджерс К. Взгляд на психотерапию. Становление человека. М.: Прогресс, 1994. – 480 с.

7.     Сатир В. Как строить себя и свою семью. / Пер. с англ. - М.: Педагогика Пресс, 1992. - 192 с.

8.     Хоментаускас Г. Семья глазами ребенка. - М.: Педагогика, 1989. - 160 с.

9.     Юнг К.Г. Аналитическая психология. - С-Пб., 1994. - 137с.

10.  Smith, F. (1966) Communication and culture. New York: Holt, Rinehart and Winston, 1966.