В. К. Косткин и проф. В. А. Отелин

Рецензенты:

проф. Б. М. Ариэль и чл.-кор. РАН Н. А. Веселкин

Книга рассчитана на эволюционистов, эмбриологов, морфологов, онкологов и биофизиков, интересующихся фундаментальными проблемами строения и развития многоклеточности, а также сообществ различной природы.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ТЕОРИЯ МОНОМЕРНЫХ ТКАНЕВЫХ МОДУЛЕЙ — ГИСТИОНОВ

1. Формулировка проблемы
2. Общая феноменологическая характеристика развития специализации и интеграции при становлении многоклеточности

1.2. Элементы языка, пригодного для адекватного описания

процессов специализации и интеграции

развития

1.3.1. Периодическая таблица многоклеточности

1.3.2. Увеличение разнообразия многоклеточности

1.3.3. Нетабличные формы многоклеточности

1.3.4. Организмы с “общей кассой”

1.3.5. Заключение теоретического раздела

закономерностями филогенеза

пластов

мозаик

3.1.4. Суть подхода к синтезу трехмерных тканевых моделей

3.2. Основные результаты. Построение семейства трехмерныхтканевых моделей

3.2.1. Трехмерная модель двухрядности с гистионом состава АВ

3.2.2. Трехмерная модель двухслойности с гистионом состава АВ

3.2.3. Модели пространственной организации тканей из 4-гранных клеток

3.2.4. Модели пространственной организации тканей из трехклеточных гистионов

4.2.1. Изменения хроматической структуры гистионов и полимеров 4.2.2. Изменения структуры гистиона, затрагивающие приоритетные номера составляющих его клеток

4.5. Закономерности перестройки клеточной ультраструктуры в связи с изменениями топологии ткани в норме и при патологии

4.6. Краткое обобщение исследования тканевых перестроек

ГЛАВА 5. О ДВИЖУЩИХ СИЛАХ СТАНОВЛЕНИЯ И РАЗВИТИЯ МНОГОКЛЕТОЧНОСТИ

5.1. Формулировка проблемы

5.2. Макроскопические параметры организма

5.3. Суть подхода к проблеме

5.4. Факторы, вызывающие движение по столбцам периодической таблицы, или движущие силы ароморфозов

5.5. Факторы, вызывающие движение по строкам периодической таблицы, или движущие силы идиоадаптаций

5.5.1. Движущие силы специализации и интеграции

5.5.2. Движущие силы полимеризации и коммуникации

5.6. Фазовый портрет многоклеточности

5.6.1. Области существования простейших однокомпонентных организмов

5.6.2. Возникновение двухкомпонентных организмов

5.7. Гипотеза об управлении процессом развития

5.8. Итоги исследования общей природы движущих сил развития

ГЛАВА 6. ДЕФИЦИТНОСТЬ МЕТАБОЛИТОВ И ЗНАЧЕНИЕ НЕРАВНОМЕРНОСТИ ИХ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ

6.1. Экономическое описание жизнедеятельности. Основные звенья метаболизма

6.2. Экономические результаты развития

6.2.1. Оценка производства метаболитов

6.2.2. Оценка изменений потребностей клеток в процессе развития организма

6.2.3. Дефицитность метаболитов

6.3. Распределение метаболитов

6.3.1. Экономическая оправданность неравномерности распределения метаболитов

6.3.2. Поддержание неравномерности распределения метаболитов 6.3.3. Направление самопроизвольно протекающих процессов

6.4. Экономика злокачественного роста

6.4.1. Получение бесконтрольного доступа к метаболитам — основная задача раковых клеток

6.4.2. Некоторые принципы лечения онкологических новообразований

6.5. Общая оценка экономических аспектов развития

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Существующие в настоящее время представления о тканевой структуре носят главным образом плоскостной характер. Это определяется особенностью основного метода гистологии, заключающегося в исследовании тонких (практически двухмерных) срезов. Знания же о трехмерном строении тканей практически полностью отсутствуют. Это сдерживает понимание механизмов их морфогенеза в процессе нормального развития и сути их трансформации при патологии (например, при метаплазии, дисплазии и канцерогенезе). Поэтому раскрытие закономерностей пространственной организации тканей представляется необходимым и актуальным.

Принципиальная возможность существования таких закономерностей теоретически обсуждается многими морфологами уже более столетия (Геккель, 1896; Беклемишев, 1925; Хлопин, 1946; Любищев, 1982а, 19826; Борисов и др., 1986; Заварзин, 1986, и др.). Однако пока имеются лишь косвенные данные, подтверждающие их наличие. Например, давно отмечен тот факт, что при всем разнообразии внешних форм многоклеточных организмов структура их тканей ограничена сравнительно небольшим набором конструкций (Thompson, 1942), закономерное возникновение которых у различных животных получило название гистологических параллелизмов (Заварзин, 1986). Однообразны и варианты изменений тканей при патологии. Это свидетельствует о том, что количество возможных конструкций тканей, и в частности эпителиев, ограничено неизвестными пока закономерностями.

Подобная ситуация, отмечавшаяся в XIX в. в минералогии, завершилась созданием геометрической кристаллографии, теоретически предсказавшей все возможные варианты кристаллических решеток. Это предсказание получило затем блестящее экспериментальное подтверждение и послужило основой физики твердого тела. Важность такого результата иллюстрируется тем, что на нем основана вся современная твердотельная электроника. Аналогичный прорыв, осуществленный в вирусологии (Caspar, Klung, 1962), привел к наблюдаемому сегодня расцвету структурной биологии (Schutt, Lindberg, 2000), изучающей пространственную организацию макромолекул.

Аналогичным образом, определение числа возможных конструкций биологических тканей в трехмерном пространстве для гистологии также оказалось бы весьма существенным. В особенности это касается морфогенеза эпителиальных пластов, пространственная организация которых более определенна и стабильна вследствие малоподвижности составляющих пласт клеток. Решение этой задачи послужило бы базой для прогнозирования возможностей тканевого изменения в процессе нормального развития и при патологии, а также для ранней и точной диагностики. Кроме того, это способствовало бы изучению пространственного распределения генной активности в эмбриональных органах и в конечном счете — управлению процессами развития и регенерации, а также реверсией опухолей. Однако пока гистология не в состоянии вычислять возможные варианты тканевой архитектуры, равно как и описать закономерности пути от зиготы до тканей с различной трехмерной структурой. До сих пор сведения о многообразии строения тканей пополняются лишь эмпирически.

Такое положение объясняется в первую очередь умонастроением исследователей, стремящихся работать в прикладных областях морфологии и в последнее время все более сосредоточивающихся на молекулярно-биологических аспектов жизнедеятельности клеток и тканей. Проблемы же общей морфологии оказались оттесненными на задний план, и в настоящее время практически забыто положение, согласно которому она должна быть самостоятельной наукой с собственным предметом исследования. Забыто также и то, что, поскольку этим предметом являются форма и взаиморасположение элементов в пространстве, законы морфологии должны иметь топологический и геометрический характер, причем с молекулярной биологией они связаны не более, чем правила шахматной игры — с химическим составом шахматных фигур. Такое забвение обусловливает вторую причину, как раз и~заключающуюся в недостаточном развитии формализованной теории, описывающей топологию и геометрию биологических тканей, и в частности строение клеточных пластов (Lewis, 1946; Смолянинов, 1980; Dormer, 1980; Honda et al., 1983; Ransom, Matela, 1984; Маресин, 1990; Rivier еt а1., 1995; Ноndа еt а1., 2000; Honda, Мосhizuki, 2002, и др.). Такая теория пока только закладывает основы точного описания тканевой структуры. Однако в настоящее время она предлагает лишь по одному варианту пространственной организации для однослойных и многослойных эпителиев, правильные модели которых построены из 6- и 14-гранников соответственно. Таким образом, данная теория не отражает всего топологического многообразия пространственной организации клеточных пластов в норме и их изменений при патологии и потому остается невостребованной большинством морфологов.

В существующих условиях возможна лишь эмпирическая методика реконструкции трехмерной структуры тканей по серийным срезам. Поскольку такая методика не опирается на модели и не предполагает никакого знания о тканевом строении на каждом последующем уровне, то для осуществления реконструкции требуются максимальное число срезов и сложная процедура их совмещения. Разрешающая способность этой методики даже при использовании такой современной техники, как конфокальная микроскопия и компьютерные технологии реконструкции и визуализации (Russ, 1995; Саггаgher, Smith, 1996, и др.), остается низкой. Она достаточна для удовлетворительной характеристики трехмерной структуры органов и их морфофункциональных единиц, тогда как применительно к тканям дает представление главным образом лишь о метрической вариабельности составляющих ткань клеток, но не раскрывает закономерностей внутренней структуры клеточных пластов (т. е. их топологии). В связи с этим отметим, что в современной морфометрии пока не осознана важность изучения именно топологии клеточных пластов, отражающей наиболее существенные черты пространственной организации тканей. Соответственно не проведено и разделение метрического и топологического аспектов тканевой организации (Автандилов, 1990). Не выделен также комплекс информативных признаков для характеристики тканевой топологии.

В итоге недостаточность знаний о пространственной организации клеточных пластов тормозит изучение закономерностей их морфогенеза в процессе нормального развития и не позволяет понять суть их трансформации при патологии. Поэтому разработка теоретических основ топологии клеточных пластов и создание на этой базе нового подхода к изучению пространственной организации тканей является весьма актуальной задачей. В предлагаемой книге предпринята попытка ее решения.

Теоретическую основу работы составляет развитие концепции модульного строения тканей. Суть этой концепции состоит в следующем. Предполагается, что не только органы, но и ткани построены не из клеток как таковых, а из клеточных группировок — модулей. Эти группировки возникают в процессе развития из отдельных клеток в результате их специализации и интеграции и являются элементарными единицами многоклеточности. Они же служат элементарными морфо-функциональными единицами тканей. Такие единицы (назовем их гистионами) представляют собой самостоятельный и пока упускаемый уровень биологической организации, расположенный между уровнями клеток и тканей. Сами же ткани рассматриваются как результат полимеризации модулей (в свое время в химии аналогичным образом было принято представление о молекулярном строении вещества). Такая концепция дает возможность находить принципы пространственной организации эпителиев и разрабатывать методы построения семейства топологических и геометрических моделей тканевой гис-тоархитектоники (в том числе и пока не найденных в реальности). При этом множество моделей этого семейства лишь отчасти определяется физиологией и генетикой, а в основном — топологическими и геометрическими законами нашего мира. Такие представления дают возможность прогнозировать обнаружение новых вариантов строения тканей, а также предсказывать направления их изменений в процессе развития и при патологии. Построение таких моделей и их экспериментальная апробация как раз и составляют суть предлагаемого нового подхода.

Основное отличие такого подхода от существующих эмпирических реконструкций по серийным срезам заключается в следующем. Благодаря возможностям экстра- и интерполяций такие модели тканей позволяют судить о форме и смежности клеток также и на тех уровнях, которые не были исследованы экспериментально, т. е. прогнозировать характер изменения формы и смежности клеток на различных уровнях пласта. В результате исследование срезов становится ориентированным и сводится к поиску предсказываемых моделями картин. Это резко повышает результативность исследования тканевых срезов, делает ненужным точное их совмещение (что является “ахиллесовой пятой” существующих методик) и позволяет обходиться меньшим их числом. В итоге радикально повышается разрешающая способность методики изучения пространственной организации эпителиев при одновременном ее упрощении. Кроме того, модели дают комплекс новых информативных признаков, необходимых для описания тканевой топологии.

На проведенном этапе работы модели тканей строились вручную (см. Заключение, сноска на с. 354), а при верификации этих моделей использовались как собственные результаты исследования покровных и сенсорных эпителиев обычными методами световой, просвечивающей и сканирующей электронной микроскопии, так и данные литературы. Использование этого подхода позволило теоретически предсказать, а затем экспериментально обнаружить новые варианты пространственной организации эпителиев и описать наличие у них таких неизвестных ранее свойств, как трансляционная симметрия и стехиометрия состава. Этот подход позволил также найти новый принцип строения эпителиев, заключающийся в том, что они состоят из стандартных гистоархитектурных блоков — слайсов. Наконец, этот подход открывает возможность прогнозировать изменения тканей в процессе их развития в норме и при патологии.

Разработанный подход и результаты его применения к ис-следованию топологии эпителиев позволили проследить их развитие от клетки до гистиона, а затем от мономерного гистиона до полимера и развить существующие формализованные представления о строении эпителиальных пластов. В целом полученные результаты служат базой для нового направления в морфологии, а именно для структурной гистологии клеточных пластов как дополнительной части современной структурной биологии. Объектом такой гистологии являются не клетки как таковые, а новая реальность — гистион и его полимер. Эта гистология позволяет получать новые данные о закономерностях строения эпителиальных тканей, а также вычислять и предсказывать неизвестные ранее варианты тканевой гистоархитектоники и ориентировать исследователей на их целенаправленный поиск. Она открывает также принципиальные возможности компьютерного моделирования и прогнозирования изменений тканей в процессе нормального развития и при патологии. Наконец, она позволит компактно и с единых позиций описывать обширный гистологический материал, ныне разрозненный и труднообозримый.

В целом можно сказать, что данное направление составляет часть того номогенетического компонента, о необходимости которого в биологии развития и эволюционной теории уже столько раз говорили многие выдающиеся эволюционисты (см. обзоры: Филипченко, 1926; Завадский, 1973; Назаров, 1991, и др.). Изложению основ этого направления и посвящен настоящий труд.

Книга построена следующим'образом. Гл. 1 посвящена изучению мономерных гистионов, возникающих в процессе развития как результат специализации и интеграции клеток (т. е. разделения функций между ними). Дана формализованная теория этих процессов, пригодная для количественного описания гистионов различного состава и структуры. В рамках предлагаемой теории построена их естественная классификация в виде периодической таблицы. Показано, что параметры этой таблицы имеют биологический смысл и пригодны для определения прогрессивного развития. Проведено сопоставление структуры теоретических гистионов и реальных бластомеров, показано их хорошее соответствие. Высказано предположение, согласно которому гистионы представляют собой самостоятельный и пока упускаемый уровень биологической организации, расположенный между уровнями клеток и тканей.

Следующие две главы посвящены рассмотрению эпителиальных тканей как полимеризованных гистионов. Предлагаются правила полимеризации гистионов, играющие роль законов морфогенеза эпителиев. Даются представления об их геометрии, топологии и размерности. Показано, что возникающие полимеры в зависимости от состава и структуры гистионов могут представлять собой одно-, двух- и трехмерные модели в виде клеточных мозаик, носящих характер координационных решеток. Все они изоморфны своим гистионам в том смысле, что реализуют тот же самый вариант разделения функций. При этом гистионное строение пластов проявляется в трансляционной симметрии и стехиометрии их состава.

В частности, содержание гл. 2 посвящено описанию семейства правильных двухмерных моделей однослойных эпителиев. На этом основании впервые показано, что для них возможна реализация не одного (как это считалось до сих пор), а по меньшей мере 11 топологических вариантов гистоархитекто-ники. В результате экспериментальной проверки предложенных моделей 9 из них уже обнаружены в тканях различных животных. Это впервые позволяет прогнозировать возможность нахождения еще двух вариантов. Вводится понятие “хроматический вариант модели”, и даются примеры реализации таких вариантов в тканях различных животных.

В гл. 3 на основе найденных двухмерных моделей разработана методика синтеза трехмерных тканевых моделей. Впервые построено семейство таких моделей для многорядных и многослойных тканей с различными численными соотношениями клеток в рядах и слоях. Проводится сопоставление построенных моделей с реальными тканями и показывается их хорошее соответствие. Описываются такие неизвестные ранее свойства эпителиев, как трансляционная симметрия и стехиометрия состава. Приводятся доказательства того, что предсказываемые моделями примеры пространственной организации действительно реализуются в реальных клеточных пластах. Вводятся новые понятия для характеристики пространственной организации тканей — это понятия о виртуальной и реальной структуре пластов, о полноте их реализации, а также об эвертиро-ванных и инвертированных вариантах их ориентации. Выде ляется новый тип тканевой структуры — псевдооднослойный эпителий. Обосновано слайсовое строение пластов и показано, что слайс — это элементарный строительный блок тканевой архитектуры. Комбинация слайсов путем надстраивания одних над другими порождает конечное и поддающееся вычислению множество вариантов многослойных конструкций с различными составом и численными соотношениями клеток в слоях. Такое множество служит основой для прогнозирования адаптивных изменений тканевой структуры в норме и при патологии. Исходя из свойств моделей предлагается комплекс новых информативных признаков, пригодных для диагностики.

В гл. 4 описываются изменения тканей в процессе развития и при патологии. Показано, что такие изменения носят троякий характер: 1) “зашумление” структуры за счет геометрической вариабельности формы клеток; 2) монотонное накопление локальных топологических дефектов структуры; 3) скачкообразные трансформации с изменением топологии пласта. Последние сводятся к превращению одних вариантов пространственной организации в другие и имеют характер фазовых переходов. Описываются различные типы таких трансформаций и проводится их сопоставление с метаплазией в реальных тканях. Рассматривается возможность “плавления” полимеров, которое сопоставляется с воспалением. Даются примеры трансформаций гистионов и полимеров, которые могут служить моделями малигнизации. Предлагается новый критерий, позволяющий разделять множество возможных трансформаций на подмножества, составляющие репертуар нормального развития и злокачественного роста. Показано, что представления о модульном строении тканей позволяют рассматривать проблему развития и патологии клеточных пластов как проблему изменения состава и структуры их гистионов, а проблему классификации тканей свести к классификации таких единиц. При этом гистион — это не метафора, а реальная морфофункциональная единица. Состав и структура таких единиц могут определяться с точностью до клетки и связи и отражают реализованный в ткани вариант разделения функций между клетками.

В гл. 5 рассматривается общий характер движущих сил становления и развития гистионов с использованием теоретико-игрового подхода. Показано, что движущей силой процессов специализации и интеграции клеток является “голод”, а процессов полимеризации — “вредность” среды. Предлагается шкала для измерения этих факторов. Строятся фазовые портреты и описываются области существования одноклеточности, а также “экономичных” и “надежных” форм многоклеточно-сти. Разбирается принципиальная возможность управления тканевым развитием.

В гл. 6 анализируются экономические итоги развития многоклеточности. Показано, что метаболиты в организме дефицитны и по мере развития этот дефицит нарастает. Последнее приводит к возникновению в организме системы неравномерного и избирательного распределения метаболитов. Следствием такой неравномерности будет формирование в организме хорошо снабжаемых репродуктивных систем (в частности, камбиев) и мало снабжаемой основной доли клеток, что исключает их из пролиферативного цикла и переводит в состояние дифференцировки. Показано, что процессы, самопроизвольно текущие при повреждении системы избирательного распределения метаболитов, направлены на его выравнивание, разбирается характер возникающих при этом патологических явлений. Высказываются некоторые соображения о природе злокачественного роста. В частности, показано, что главной задачей, которую решают клетки для получения возможности бесконтрольного размножения, является обеспечение доступа к метаболическим ресурсам организма в обход действующей в нем системы неравномерного и избирательного их распределения. Разбираются способы получения такого доступа. Обсуждается комплекс мер, необходимых для восстановления контроля за клеточной пролиферацией и дифференцировкой.

В Заключении в качестве общего итога исследования пространственной организации тканей показано, что изложенные теоретические представления и экспериментальные результаты составляют содержание самостоятельного научного направления — структурной гистологии. Намечаются перспективы дальнейших исследований. Обсуждаются способы управления составом и структурой гистионов и тем самым — развитием тканей.

Бычков В. М., Колосов А. Е., Серов С. Ф., Савостьянов Г. А. Электронно-микроскопическая характеристика серозных и эндомет-риоидных новообразований яичников //Вопр. онкологии. 1979. Т. 25, № 5. С. 32-35.

Бычков В. М., Колосов А. Е., Серов С. Ф., Савостьянов Г. А. Об ультраструктуре полисомно-ламеллярных комплексов в раках яичников // Вопр. онкологии. 1981. Т. 27, № 1. С. 32—35.

Воробьев А. В., Савостьянов Г. А. Компьютерное моделирование трехмерной структуры биологических тканей //Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных проблем и прикладных научных задач ИВТН-2003: Сб. материалов. М.: Открытые Системы, 2003. С. 16.

Годорожа П. Д., Савостьянов Г. А. Анализ перестройки эпителия полости рта при малигнизации и при воздействии кейло-нов // Предрак полости рта и красной каймы губ / П. Д. Годорожа, Н. М. Годорожа, И. А. Яковлева и др. Кишинев: Штиинца, 1983. С. 133-174.

Грефнер Н. М., Савостьянов Г. А., Худолей В. В. Изучение клеточных мозаик новообразований эктодермы зародыша Rana tетроrаriа L. с помощью сканирующей электронной микроскопии //Эксперим. онкология. 1997. Т. 19, № 4. С. 289-295.

Дядькова А. М., Жудина А. И., Кузнецов О. К., Савостьянов Г. А. Трансформация куриных эмбриональных клеток под влиянием вируса саркомы Рауса //Распространение, вирусология и иммунология лейкозов человека и животных. Рига: Зинатне, 1970. С.219— 220.

Дядькова А. М., Кузнецов О. К., Савостьянов Г. А. Иммунофлуорес-центное и электронно-микроскопическое выявление вирусных частиц в культуре ткани, зараженной вирусом саркомы Рауса // Вопр. онкологии. 1970. Т. 16. вып. 5. С. 65—72.

Кухаренко Н. С., Федоров В. В., Савостьянов Г. А. Количественная характеристика лимфоидных клеток по экрану электронного микроскопа в органах при лимфоидном лейкозе крупного рогатого скота // Незаразные болезни сельскохозяйственных животных. Л.: ЛВИ, 1976. С. 120—123. (Сб. работ Ленингр. нет. ин-та; Т 47.

Москалик К. Г., Белявцeва Л. М., Черника Л. А., Савостьянов Г. А. Ультраструктура клеток асцитной опухоли Эрлиха, облученной импульсным лазером // Эксперим. онкология. 1982. № 4. С. 63—68.

Новожилов Ю. К., Слепян Э. И., Савостьянов Г. А. Нарушения в строении клеток каллюса Sа1их fragilis при воздействии бенз(а)-перена и нитрозоидиэтиламина // Растения и химические канцерогены / Ред. Э. И. Слепян. Л.: Наука, 1979. С. 13-15.

Савостьянов Г. А. Ультраструктура саркомы Рауса // Цитология. 1969. Т. 11, № 11. С. 1387-1392.

Савостьянов Г. А. Формирование коллагена в культуре куриных эмбриональных фибробластов, зараженных вирусом Рауса // Материалы 4-й итог. конф. НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ СССР. Л., 1970а. С. 163-165.

Савостьянов Г. А. Электронно-микроскопическое исследование клеток, зараженных вирусом саркомы Рауса // Распространение, вирусология и иммунология лейкозов человека и животных. Рига; Зинатне, 1970б. С. 231-239.

Савостьянов Г. А. О моделировании процессов дифференцировки идеальной клетки и о дедифференцировке как адаптационном акте такой клетки // Цитология. 1971. Т. 13, № 3. С. 265—277.

Савостьянов Г. А. Функционирование клеточного генома как термодинамической системы // Докл. АН СССР. 1972. Т. 206, № 4. С. 981-984.

Савостьянов Г. А. Представление эволюции многоклеточного организма в виде периодической таблицы клеточных фенотипов II Докл. АН СССР. 1973а. Т. 213, № 1. С. 213-216.

Савостьянов Г. А. Экологический подход к проблеме противоопухолевой резистентности // Тр. Первого съезда онкологов РСФСР. Уфа, 1973б. Ч. 2. С. 469-471.

Савостьянов Г. А. Системный анализ сил, вызывающих переходы от одноклеточности к многоклеточности // Биологическая и медицинская кибернетика: Материалы 2-й Всесоюз. конф. Ч. 1. Биокибернетика. М.; Л.: Наука, 1974а. С. 101—104.

Савостьянов Г. А. Системный анализ факторов канцерогенеза и анти-канцерогенеза // Факторы антиканцерогенеза; Материалы симпоз. Киев: Наук. думка, 19746. С. 84—85. Савостьянов Г. А. Обсуждение понятий “норма” и “патология” в терминах кибернетики // Физиологическое понятие возрастной нормы: Тез. докл. Всесоюз. симпоз. с участием иностранных ученых / Ин-т эксперим. медицины. Л.: ИЭМ, 1974в. С. 91—93.

Савостьянов Г. А. Попытка формализации функциональной специализации клеток в эволюционном процессе // История и теория эволюционного учения. Л.: Наука, 1975. Вып. 3. С. 193—204.

Савостьянов Г. А. Аксиоматический подход к изучению процедуры специализации и интеграции как основы становления многокле-точности // Цитология. 1976. Т. 18, № 5. С. 611—619.

Савостьянов Г. А. О некоторых элементарных актах и законах биологического развития. Элементы структурной биологии // Журн. общ. биологии. 1977. Т. 38, № 2. С. 167-181.

Савостьянов Г. А. Выявление “запрещенных” и “разрешенных” комбинаций клеточных органоидов как метод изучения перестроек ультраструктуры опухолевых клеток // Современные методы морфологического исследования в теоретической и практической онкологии: Материалы 2-й Всесоюз. конф. Тбилиси: Мецниереба, 1978. С. 183-184.

Савостьянов Г. А. Системный анализ процессов специализации и интеграции // Системный анализ механизмов поведения. М.: Наука, 1979. С. 104-111.

Савостьянов Г. А. Опыт экономической оценки результатов специализации и интеграции клеток в развитии многоклеточных организмов. Элементы биоэкономики // Журн. общ. биологии. 1980. Т.41,№ 1.С. 56-67.

Савостьянов Г. А. Различия направлений эволюции многоклеточности // Проблемы макроэволюции: Тез. докл. Всесоюз. совещ. М.: Наука, 1988а. С. 21-22.

Савостьянов Г. А. Канцерогенез: нарушение клеток или морфофункциональных единиц? // Клеточные и молекулярные основы канцерогенеза и антиканцерогенеза: Тез. докл. Всесоюз. совещ. Л.: Наука, 19886. С. 1144. (Цитология; Т. 30, № 9).

Савостьянов Г. А. О биологическом смысле понятия “фаза” в теории самоорганизации многоклеточности // Самоорганизация в природе и обществе: Науч. конф. (Ленинград, 28—30 нояб.). Л.: Наука, 1988в. С. 120-121.

Савостьянов Г. А. Опыт построения дедуктивной теории специализации и интеграции клеток в фило-, онто- и патогенезе //Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 1989а. Т. 96, № 2. С. 78—93.

Савостьянов Г. А. О функциональном смысле и стехиометрии клеточных мозаик плоских эпителиев // Докл. АН СССР. 19896. Т. 307, №6. С. 1483-1486.

Савостьянов Г. А. Симметрия биологических тканей // Междунар. конф. “Пространственные группы симметрии и их современное развитие” (К 100-летию вывода федоровских групп) и симпоз. “Симметрия в современной кристаллографии”: Тез. докл. (14— 18 мая 1991 г., Ленинград). М.: ИКАН, 1991а. С. 171.

Савостьянов Г. А. Теория клеточных мозаик плоских эпителиев // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. 19916. Т. 100, № 6. С. 5— 27.

Савостьянов Г. А. Исследование процессов специализации и интеграции клеток и морфогенез эпителиев в норме и патологии: Дис.... д-ра биол. наук / Ин-т эволюционной физиологии и биохимии им. И. М- Сеченова РАН. СПб., 1992. 344 с. (Машинопись).

Савостьянов Г. А. Модель пространственной организации двурядного эпителия // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1994. Т. 30, №5. С. 625-631.

Савостьянов Г. А. Моделирование трехмерной структуры эпителиев, построенных из двух-, трех- и четырехклеточных модулей // Морфология. 1998. Т. 113, вып. 2. С. 7—20.

Савостьянов Г. А. Принципы пространственной организации клеточных пластов // Биофизика. 2001а. Т. 46, вып. 3. С. 512—517.

Савостьянов Г. А. Теория пространственной организации эпителиальных пластов (на примере нейроэпителиев) // Морфология. 20016. Т. 120, вып. 5. С. 18-30.

Савостьянов Г. А. Топологическое и геометрическое моделирование трехмерной организации сетчатки аппозиционных и суперпозиционных глаз насекомых // Сенсорные системы. 2001в. Т. 15, вып. 2. С. 121-132.

Савостьянов Г. А. Математические принципы трехмерной организации эпителиальных пластов // Гомологии в ботанике: опыт и рефлексия: Тр. 9-й школы по теор. морфологии растений / Санкт-Петербургский союз ученых. СПб., 2001г. С. 135—143.

Савостьянов Г. А. Принципы построения структурной компьютерной гистологии // Гистологическая наука в России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы: Материалы Всерос. науч. конф. (22— 24 окт. 2003 г., Москва). М.: Изд-во РУДН, 2003. С. 287-289.

Савостьянов Г. А., Грефнер Н. М. Предпосылки к управлению мор-фогенезом эпителиальных пластов // Управление морфогенезом тканей и органов в процессе адаптации. Иркутск: Изд-во Иркутск. мед. ин-та, 1989. Ч. 1. С. 107-108.

Савостьянов Г. А., Грефнер Н. М. Трансляционная симметрия клеточных мозаик эктодермы зародыша амфибий как проявление их модульного строения // Изв. РАН. Сер. биол. 1993. № 6. С. 805-813.

Савостьянов Г. А., Грефнер Н. М. Трехмерная гистоархитектоника эпидермиса личинки травяной лягушки // Онтогенез. 1998. Т. 29, № 1. С. 31-37.

Савостьянов Г. А., Грефнер Н. М., Голубева Т. Б., Савостьянова Е. Г. Трехмерная организация сенсорного эпителия улитки птиц // Морфология. 2000. Т. 117, вып. 2. С. 62-68.

Савостьянов Г. А., Дядькова А. М., Кузнецов О. К. Поглощение вируса Рауса естественно резистентными к нему клетками // Вопр. онкологии. 1972. Т; 18, вып. 3. С. 52-56.

Савостьянов Г. А., Кононеико А. Я., Горделадзе А. С., Хлебопрос Р. Г. О количественном соотношении между синтезом метаболитов и их потреблением нормальными и злокачественными клетками // Тез. докл. 3-го Всесоюз. съезда онкологов. Ташкент: Медицина, 1979. С. 551-552.

Савостьянов Г. А., Тыщенко И. П., Коровин Р. Н. Интегральная оценка ультраструктурной цитопатологии клеток, зараженных онко-генными и неонкогенными герпес-вирусами // Тез. докл. 4-го Всесоюз. съезда онкологов. Л., 1986. С. 557.

Тыщенко И. П., Савостьянов Г. А., Николаева И. П., Коровин Р. Н. Электронномикроскопическое изучение герпесвирусной цитопа-тологии // Ветеринария. 1986. № 10. С. 32—34.

Чернина Л. А., Савостьянов Г. А., Колыгин Б. А. Ультраструктура клеток лимфатических узлов при лимфогранулематозе // Вопр. онкологии. 1975. Т. 21, № 2. С. 24-31.

Dr. Gennady A. Savostyanov,

Sechenov Inst. of Evolutionary Physiology &

Biochemistry, Russian Academy of Science,

44 Thorez av. 194223, St. Petersburg, Russia

phone +7 (812) 550-49-89

Fax +7 (812) 552-30-12

gena@savost.mail.iephb.ru

Поступила в редакцию 17.03.2005.