ВЕСТНИК СМОЛЕНСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ

2005. No 3.

В модельных экспериментах на срезах гиппокампа крыс установлено наличие выраженной нейротропной активности у водного экстракта трутового гриба чаги. Она заключается в угнетении образования возбуждающих постсинаптических потенциалов в stratum radiatum области CA1 гиппокампа. В экспериментах “in vivo” установлено достоверное уменьшение длительности латентного периода рефлекса отдергивания хвоста у крыс опытной группы. В исследованиях на больных людях с язвой желудка и/или 12-перстной кишки установлено, что водный экстракт чаги (в виде препарата “Бефунгин") обладает достаточно стойким стимулирующим действием на умственную работоспособность и может быть рекомендован для более широкого использования, в том числе, в качестве средства для коррекции побочных (седативных) эффектов блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Это действие чаги может быть обусловлено ее влиянием на активность структур гиппокампа.

Известно, что водный экстракт чаги оказывает выраженное нейротропное (ноотропное) влияние: увеличивает объем кратковременной памяти, ускоряет процессы научения и пропускную способность зрительного анализатора, уменьшает длительность латентного периода и моторного времени сложной сенсомоторной реакции здоровых испытуемых [10, 11, 13]. Рядом исследователей [5, 9] установлено, что введение водного экстракта чаги животным вызывает у них (в частности, у кроликов) повышение температуры головного мозга, увеличение потребления кислорода, улучшение усвоения навязанного ритма возбуждения в коре больших полушарий, а также повышает их (в частности, мышей) устойчивость к гипоксии. Однако целенаправленного, комплексного изучения нейротропных эффектов трутового гриба чаги не проводилось. Особенности нейротропного действия водного экстракта чаги до сих пор остаются не выясненными. В связи с этим представляло научный и практический интерес изучение клинико-физиологических особенностей нейротропного действия водного экстракта чаги у человека и животных. Их выявление в условиях “in vitro” и “in vivo” и явилось целью нашего исследования.

Материалы и методы исследования. Исследования на людях проведены с участием 17-и больных язвой желудка или 12-перстной кишки мужского пола в возрасте от 22-х до 59-и лет при среднем возрасте в опытной группе 39,6 лет, а в контрольной группе — 35,3 года (разница не достоверна /p>0,05/). Диагноз язвенной болезни устанавливался на основании клинико-анамнестических данных и лабораторно-инструментальных методов исследования. При обследовании больных наряду с обязательными общеклиническими исследованиями проводились: фиброгастродуоденоскопия с биопсией, уреазный тест, исследование секреторной функции желудка. Обследование позволяло провести дифференциальную диагностику и исключить сопутствующие заболевания у пациентов, принятых в опытную и контрольную группы. Медикаментозная терапия проводилась согласно протокола лечения, утвержденного в 6-ой клинической больнице г. Минска для гастроэнтерологического отделения. Все больные контрольной и опытной группы получали блокатор гистаминовых Н2-рецепторов 2-го поколения ранитидин (фирменное название препарата “Гистак”) в дозе по 0,15 г два раза в сутки утром и вечером в сочетании с антацидом алмолом (1 дозированная ложка х 4 раза в сутки). Больным опытной группы, кроме того, назначался бефунгин в дозе 4,5 мл в сутки при разведении теплой кипяченной водой до 100 мл; принимался внутрь в 3 приема (утром, в обед и вечером) за 30 минут до еды.

Нейротропная активность водного экстракта чаги (препарат “Бефунгин”) определялась по изменению показателей умственной работоспособности (высших интегративных функций мозга) больных людей, измеряемых с помощью комплекса приборов “ПФК-01”. Тестирование каждого больного проводили 4 раза: при поступлении, а также на 7-й, 14-й, 21-й дни лечения. Отдельные пациенты прошли последнее обследование на фоне амбулаторного приема препаратов. Всего проведено 76 комплексных исследований психофизиологических характеристик больных (из них 68 — в динамике). Каждое тестирование (комплексное исследование) включало в себя определение следующих показателей: объем кратковременной зрительной памяти на двузначные числа; внимание и пропускная способность зрительного анализатора (ПСЗА) в корректурном тесте с кольцами Ландольта; мышление по результатам решения простых арифметических примеров с однозначными числами; скорость и точность простой и сложной сенсомоторных реакций [2, 6, 7].

Опыты in vitro проведены на 7 срезах гиппокампа трех-четырех недельных крысят. Животных декапитировали, извлекали головной мозг и быстро помещали его в охлажденный до 3 ° С раствор искусственной цереброспинальной жидкости (ИЦЖ). После начала инкубации удаляли мозжечок и области мозга, прилежащие к гиппокампу. Толщина срезов гиппокампа не превышала 450 мкм. Срезы инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре в растворе ИЦЖ, который насыщали карбогеном (95% O₂ и 5% CO₂). Установка для регистрации электрической активности нейронов гиппокампа [3, 4] состоит из: камеры, в которой в растворе ИЦЖ находится срез мозга (гиппокампа); системы перфузии, благодаря которой осуществляется смена растворов в камере; системы оксигенирования, насыщающей раствор карбогеном; системы терморегуляции, поддерживающей с помощью элемента Пельтье заданную температуру в камере; системы регистрации и электрической стимуляции.

Вызванные ответы регистрировали с помощью игольчатого платино-иридиевого микроэлектрода с размером неизолированной области около 50 мкм. Регистрирующий микроэлектрод размещался внеклеточно в слое stratum radiatum СА1, что позволяло проводить мониторинг постсинаптических потенциалов между телами нейронов и апикальными дендритами СА1 области. Внеклеточную стимуляцию подпороговыми импульсами осуществляли через монополярный платино-иридиевый микроэлектрод с размером неизолированной области около 100 мкм. Поскольку стимуляция осуществлялась подпороговыми импульсами, то основной вклад в формирование вызванных ответов вносил полевой возбуждающий постсинаптический потенциал (пВПСП). Стимулирующий микроэлектрод размещали в слое stratum rаdiatum на границе областей СА1- СА3. Такое расположение позволяло локально активировать коллатерали Шаффера. С целью нивелирования передачи по коллатералям Шаффера ритмической активности от гигантских пирамидных нейронов СА3 области предварительно осуществляли рассечение ткани мозга на границе областей СА1- СА3. Каждый стимулирующий импульс включал отрицательную и положительную фазы (амплитудой 50 мкА и длительностью 300 мкс). Обычно в исходном состоянии наносили 10- 50 парных стимулов, с межстимульным интервалом в 50 мс и интервалом между парой стимулов в 3 с. Затем на фоне продолжающейся стимуляции, начинали перфузию экстракта трутовых грибов (раствор чаги от 10 мкг/мл до 1000 мкг/мл).

В хронических экспериментах in vivo на белых крысах самцах массой тела 260- 300 г оценивали изменения длительности латентного периода рефлекса отдергивания хвоста (РОХ), уровня артериального давления (Ад) крови и глубокой температуры тела опытных и контрольных животных на первые и седьмые сутки эксперимента. Опытным крысам (n=7) в поилки вместо воды поместили приготовленный водный раствор трутового гриба чаги (1 мл раствора чаги на 100 мл питьевой воды), животным контрольной группы (n=5) в питьевую воду чага не добавлялась. Всех животных содержали в стандартных условиях вивария (температура воздуха 21± 1° С) при свободном доступе к воде/раствору чаги и пище, 12/12-часовом ритме освещения и темноты. Ежесуточное уменьшение объема питьевой воды в поилках в расчете на одну крысу составило 11-13 мл. Это позволило рассчитать ежесуточное потребление экстракта трутового гриба, составившее от 1.1 до 1.3 мг на одно экспериментальное животное.

За три недели до эксперимента всех крыс адаптировали к экспериментальным условиям (хендлинг в течение двух-трех дней, затем 9–10 тренировок по 2–4 ч в специальных боксах, в которых животные могли совершать движения вокруг оси и небольшие в ростро-каудальном направлении) [1, 15]. Для нивелирования возможных влияний циркадианных ритмов на регистрируемые показатели наблюдения осуществляли в фиксированное время (9.30–12.00 утра). Регистрацию физиологических показателей у животных проводили в термостатах при температуре 29.9 ^oС (термонейтральные условия для крыс [15]).

Соматический ноцицептивный рефлекс оценивали по величине латентного периода реакции отдергивания хвоста крыс в ответ на термический ноцицептивный стимул (погружение хвоста в воду (49° С) на две трети его длины). Для оценки глубокой температуры тела через анальное отверстие на глубину 9–10 см в толстую кишку вводили термопару (электротермометр фирмы “Physitemp”, США). Уровень артериального давления регистрировали “манжеточным” способом в регионе хвостовой артерии. Для этого сравнивалось изменение оптической плотности поверхностных тканей хвоста в инфракрасных лучах до и после пережатия хвостовой артерии с помощью пневмоманжеты, соединенной с датчиком давления. В качестве излучателя использовали инфракрасный светодиод АЛ-107, в качестве фотоприемника – фотодиод ФД-256 (Беларусь). Измерения РОХ и Ад регистрировали трижды.

Статистическую обработку данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента и программы вариационной статистики ANOVA. Различия считали значимыми при Р< 0.05. На рисунках и в тексте результаты представлены в виде M± m.

Результаты и их обсуждение. Исследования на людях показали, что через 2 недели от начала приема бефунгина у больных при 3-ем и 4-ом тестированиях было зарегистрировано повышение умственной деятельности: уменьшалось число ошибок (на 2-4 единицы; р< 0,05) в тестах “простая и сложная сенсомоторные реакции”; увеличивался объем кратковременной зрительной памяти на двузначные числа (на 12,5 - 17,5%, р< 0,02); улучшалось внимание за счет снижения числа ошибок (на 3,6 - 4,1 %, р< 0,05) и увеличения количества прокорректированных колец Ландольта. Это свидетельствовало об улучшении пропускной способности зрительного анализатора на 0,11 - 0,16 бит/с (р< 0,02) у пациентов опытной группы. У больных контрольной группы вышеперечисленные показатели умственной работоспособности (УР) в динамике лечения по сравнению с исходным уровнем не изменялись или даже повышались. Сумма ошибок по всем использованным тестам наиболее полно характеризует качество умственной работы. По этому показателю нами также была выявлена положительная динамика у больных опытной группы: снижалось общее число ошибок как по отношению к исходному уровню, так и к аналогичному показателю пациентов из контрольной группы, не получавших водный экстракт чаги (рис. 1).

Рис. 1. Динамика умственной работоспособности больных (по изменению суммы ошибок [D е СО] к исходному ее значению) в опытной и контрольной группах.

1. — различия достоверны по отношению к исходному уровню (p< 0,02);

2. — различия достоверны по отношению к контролю (p< 0,05);

3. n — число больных в группе.

В наших исследованиях мы выявили у части больных выраженное влияние гистака на ВИФМ. Так, анализируя динамику психофизиологических показателей больных контрольной группы, мы выявили 2 подгруппы. Показатели УР по сумме ошибок, нарастая в одной подгруппе и снижаясь в другой, к 4-ому исследованию (21-му дню приема препаратов протокола лечения) достигают достоверной разницы, т.е. у части пациентов УР еще снижается, несмотря на позитивную динамику эндоскопической картины. Эти результаты согласуются с имеющимися в литературе [2, 8, 9] многочисленными данными о проявлении побочного действия Н₂-гистаминовых блокаторов. Известно, что препараты этой группы широко назначаются больным для длительного многонедельного приема. Так, по данным Катцунга (1998), количество продаж Н₂-гистаминовых блокаторов в мире по сравнению с лекарствами других групп стоит на 1-ом месте и сумма от их реализации достигла 4-х миллиардов долларов США в год. Учитывая побочные эффекты действия этих препаратов в виде угнетения внимания, памяти и других показателей УР, вероятно, необходимо их контролировать соответствующими методиками, так как, например, в наших исследованиях побочные эффекты гистака субъективно и на клиническом уровне не проявлялись. Особенно, актуальным контроль УР становится в условиях амбулаторного лечения пациентов Н₂-гистаминовыми блокаторами, которое практикуется шире с каждым годом. Нередко это касается пациентов, специфика труда которых требует высокого уровня всех аспектов УР при длительной и напряженной деятельности. Помимо контроля над указанными аспектами состояния пациентов, представляется целесообразным применение в протоколе лечения препаратов, коррегирующих побочное действие Н₂-гистаминовых блокаторов на ВИФМ.

Водный экстракт чаги (в виде препарата “Бефунгин”), разрешенный к применению в гастроэнтерологии и применяющийся в составе схем лечения язвы желудка и/или 12-перстной кишки, обладает достаточно стойким стимулирующим действием на УР и может быть рекомендован для более широкого использования в том числе в качестве средства для коррекции побочных (седативных) эффектов блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов.

Затруднение формирования ВПСП в stratum radiatum области CA1 гиппокампа, вызываемое экстрактом чаги, может способствовать тому, что в его активности будут преобладать более медленные электрические ритмы (тета-ритм). Тета-ритм [14] отражает участие структур гиппокампа в ориентировочном рефлексе, реакциях настораживания, повышения внимания, процессах памяти, в динамике обучения. Результаты этих исследований “in vitro” согласуются с данными об улучшении под влиянием чаги усвоения навязанного ритма возбуждения нейронами новой коры [5] и их реципроктных отношениях с электрической ритмикой гиппокампа [14]; о предупреждении или ослаблении угнетения поведенческой активности (ориентировочного рефлекса) у подвергнутых иммобилизационному стрессу животных [9, 12]; о повышении внимания (пропускной способности зрительного анализатора) и умственной работоспособности здорового [10, 11, 13] и больного (рис. 1) человека в динамике обучения (повторных тестирований). Полученные данные дают основание полагать, что в повышении внимания, увеличении объема кратковременной и усилении процессов долговременной памяти в условиях применения водных экстрактов чаги важная роль может принадлежать их модулирующему влиянию на синаптические процессы на уровне гиппокампа.

В хронических экспериментах на белых крысах самцах (n=12) показано, что между исходными измерениями функциональных показателей и данными, полученными на седьмые сутки исследования, изменений уровня артериального давления и глубокой температуры тела не обнаружено. В отношении латентного периода рефлекса отдергивания хвоста крыс выявлено его снижение на 7-е сутки наблюдения у группы животных, получавших водный раствор чаги по сравнению с группой крыс, которым в питьевую воду экстракт трутовых грибов не добавлялся. В частности, длительность РОХ в группе крыс, получавших раствор чаги, составляла 3.7?0.2 с /р<0,02/, а в группе контрольных животных – 5.3?0.5 с. Уменьшение латентного периода РОХ позволяет судить об активирующим влиянии экстракта трутового гриба чаги на процессы, протекающие в ЦНС крыс и осуществляющие контроль защитных механизмов организма. Уменьшение под влиянием чаги длительности латентных периодов (но уже сложной сенсомоторной реакции) выявлено нами [11-13] и в исследовании на людях. Наблюдаемое повышение активности нейронов сопровождается увеличением потребления мозгом кислорода и его температуры [5, 9]. В тоже время более раннее и более адекватное включение защитных механизмов приводит к выраженному стресспротекторному, в том числе и антигипоксическому, действию экстрактов чаги [9]. Важная роль в этом может принадлежать структурам гиппокампа, выраженное модулирующее действие на которые оказывает водный экстракт чаги.

1. Антипенко А. А., Песоцкая Я. А // Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине (к 100-летнему юбилею присуждения Нобелевской премии академику И.П. Павлову): сб. статей под ред. В. Н. Гурина и К. В. Судакова.– Минск. 2004.– С. 32– 33..
2. Бертрам К. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2 томах. Т. 1. И Т. 2. – М.– Пб.: Бином - Невский Диалект, 1998.
3. Гаркун Ю. С., Денисов А. А., Черенкевич С. Н., Молчанов П. Г., Кульчицкий В. А. // Новости медико-биол. наук. – 2004. - № 3. – С. 92 – 95.
4. Гаркун Ю. С., Денисов А. А., Черенкевич С. Н., Молчанов П. Г., Кульчицкий В. А. // Новости медико-биол. наук. – 2004. - № 4. – С. 70 – 72.
5. Еременко М.В. //Высшие грибы и их физиологически активные соединения / Под ред. проф. А.А.Федорова.— Л.: Наука, 1973.— С. 54-59.
6. Загрядский В.П., Сулимо-Самуйлло Э.К. Методы исследования в физиологии труда.- Л.: ЛВМедА, 1991.- 110 с.
7. Матвеев Е.В., Надеждин Д.С., Зуев Л.Н., Васильев А.А. //Медицинская техника. — 1996.— № 1.— С. 46-47.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. и Т.2.— 14-е изд., перераб., испр. и доп.— М.: ООО “Издательство Новая Волна”, 2000.— Т.1, 540 с.– С. 134–136; Т.2, 608 с. – С. 180.
9. Переверзев В.А. Фунгоадаптогены: источники получения, биологическая активность, механизмы действия, перспективы применения.– Мн.: БГМУ, 2003.– 90 с.
10. Переверзева Е.В. //Молодежь третьего тысячелетия: гуманитарные проблемы и пути их решения: Сб. научных статей в 3-х томах. Общий сост. и науч. ред. проф. В.Н. Соколов.— Одесса: ИСЦ, 2000.— Том. II.— С. 471-479.
11. Переверзева Е.В. //Труды молодых ученых. Под общ. ред. проф. С.Л.Кабака.— Мн.: МГМИ, 2001.— С. 116 - 122.
12. Переверзева Е.В. Состояние поведенческой активности животных и умственной работоспособности человека в условиях влияния экстрактов трутовых грибов и растений семейства аралиевых // Авт. дис. на соиск. уч. ст-ни к. м. н.— Минск, 2002. — 22 с.
13. Переверзева Е.В., Переверзев В.А. // Вестник Смоленской медицинской академии. Медико-биологический журнал.– 1999.– № 4.– С. 113 – 114.
14. Циркин В.И., Трухина С.И. Физиологические основы психической деятельности и поведения человека. – М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2001. – 522 с. – С. 141 – 142.
15. Koulchitsky S.V., Levkovets V.S., Tchitchkan D.N., Soltanov V.V., Kulchitsky V.A. // Life Sciеnces.– 1999.– Vol. 64., № 3-4.– P. 37–43.

Цель данной работы заключается в изучении эффекта верапамила, амлодипина, лозартана на СГК и деформируемость эритроцитов.

Материал и методы исследования. Для забора смешанной венозной крови кроликам, в условиях наркоза через v. jugularis externa в правое предсердие вводили катетер и фиксировали его несколькими узловыми швами. Исследуемые пробы крови забирались в предварительно охлажденный и промытый гепарином шприц (50 ED на мл). Влияние фармакологических препаратов на КТФ крови проводили в опытах in vitro. К пробе крови (объем 5 мл) добавляли в каждой отдельной серии 0,1 мл 0,9% раствора NaCl, содержащего верапамил в дозе 400,0 нг/мл, амлодипин в дозе 50,0 нг/мл, лозартан в дозе 50,0 нг/мл, либо только 0,1 мл 0,9% раствора NaCl (контроль), после чего проводили инкубацию образцов крови в водянной бане при температуре 37°С в течение 120 минут.

Величины рО₂, рСО₂ и рН в исследуемых пробах крови определялись при температуре 37°С с помощью микрогазоанализатора ABL-ЗЗО фирмы "Radiometer". Сродство гемоглобина к кислороду оценивалось по показателю р50, определяемого методом "смешивания" в модификации P. Scheid, M. Меуег [7]. Положение кривой диссоциации оксигемоглобина рассчитывали по полученным значениям р50, используя уравнение Хилла. Применялся эктацитометрический метод оценки деформируемости эритроцитов, основанный на оценке изменения дифракционного паттерна, образующегося после прохождения монохроматических когерентных световых лучей (?=850 нм) через ламинарный поток суспензии эритроцитов в термостатируемх условиях [4]. Уменьшение индекса деформируемости эритроцитов при измерении данным способом отражает ухудшение способности эритроцитов к деформации. Полученные данные статистически обрабатывались общепринятым методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение. Проведенные исследования КТФ крови при фармакологической коррекции выявили следующий характер ее изменений (таблица). Исходная величина р50_станд имела значение 30,31±0,53 мм рт. ст. Верапамил уменьшал величину р50, до 26,02±0,52 (р<0,05) мм рт. ст. Амлодипин, наоборот, уменьшал сродство гемоглобина к кислороду (р50 возрастал до 32,68±0,77, р<0,02). Положение соответствующих кривых диссоциаций оксигемоглобина приведено на рисунке. Лозартан, как и верапамил повышал сродство гемоглобина к кислороду (р50_станд уменьшалось до 27,79±0,72, р<0,02). Исходная величина индекса деформируемости эритроцитов была 0,3±0,016. Инкубация крови с верапамилом не изменяла его значение, а амлодипин и лозартан увеличивали на 25,8 % (р<0,05) и 19,4 % (р<0,02), соответственно, что отражает улучшение микрореологических свойств крови.

Анализируя полученные данные, следует отметить возможность изменения КТФ в опытах in vitro, механизмы реализации которых, очевидно, основаны на активизации внутриэритроцитарной системы регуляции кислородсвязующих свойств крови. Ее особенности показали тесную взаимосвязь мембранной организации клетки, ее метаболизма, физико-химических параметров внутренней среды и их кислородсвязующих свойств, отражая, таким образом, интегративную деятельность клеток красной крови при действии на них всей суммы вне- и внутриэритроцитарных возмущений [1]. По-видимому, сдвиги сродства гемоглобина к кислороду при фармакологической коррекции опосредуются путем изменения активности (большей или меньшей) автономной системы регуляции. Важным фактором в поддержании стационарного состояния эритроцитов, возможно, является циркулирующий в крови г/АМФ, который при активации в тканях аденилатциклазной системы поступает в кровоток и может стимулировать гликолитические процессы в эритроцитах.

Нормальные эритроциты способны значительно деформироваться, не меняя при этом своего объёма и площади поверхности [3]. Эта особенность движения эритроцитов в потоке имеет чрезвычайно важное значение для поддержания оптимальности процессов диффузии газов. Показано, что при улучшении способности эритроцитов к деформации повышается перенос в ткани кислорода, а при ухудшении – поступление кислорода в ткани снижается, тканевое рО₂ падает [6]. Деформируемость эритроцитов участвует в формировании адекватного потока кислорода в ткани в соответствии с их потребностью в нем, а его ухудшение содействует перераспределению использования кислорода с оксидазного пути на оксигеназный.

1. Борисюк М.В. Особенности регуляции кислородсвязующих свойств крови в процессе ее циркуляции // Усп. физиол. наук. - 1984. - Т. 15, № 2. - С. 3-26.
2. Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда. - 2000. -М.: Медицина. - 344 с.
3. Зинчук В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты // Успехи физиологических наук. - 2001. - Т.30,№3. -С.68-78.
4. Hochmuth, R.M., 1993. Measuring the mechanical properties of individual human blood cells // Science. -Vol.115, -p.515-519.
5. Hsia C.C.W. Mechanisms of disease: Respiratory function of hemoglobin // New England Journal of Medicine. - 1998. - Vol.338, №4. - P.239-247.
6. Meyburg J., Bohler Т., Linderkamp O. Decreased mechanical stability of neonatal red cell membrane quantified by measurement of the elastic area compressibility modulus // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2000. -Vol.22., №1.- P. 67-73.
7. Scheid P., Meyer M. Mixing technique for study of oxygen-hemoglobin equilibrium: a critical evaluation // J. Appl. Physiol. - 1978. -Vol. 45, №5.- P. 616-622.

Повышение эффективности фармакотерапии данного патологического процесса - одна из актуальных проблем современной медицины. В спектре противоотечного действия препаратов, применяемых для коррекции ОНГМ, существенным является их влияние на нейромедиаторные и иммунные процессы. По данным литературы таким действием обладают типичные нейролептики [5]. В тоже время в литературе отсутствуют данные по изучению влияния атипичных нейролептиков на формирование ОНГМ. Атипичные нейролептики также способны влиять на нейромедиаторные и иммунные процессы в головном мозге, но по спектру действия они отличаются от типичных нейролептиков. Кроме того, препараты этой фармакологической группы вызывают значительно меньшие нейросоматические осложнения по сравнению с типичными нейролептиками [1, 5, 7]. В связи с этим представляет интерес исследовать противоотечную активность атипичных нейролептиков при моделировании ОНГМ.

Материалы и методы исследования. В работе использованы белые крысы линии Вистар обоего пола массой 140 – 200 г, содержащихся в обычных условиях вивария. Исследование проводили на моделях ОНГМ, предложенным Laborit, Weber [9]. Клозапин вводили внутрь, а сульпирид внутрибрюшинно за полтора часа до введения токсического фактора. При моделировании КОНГМ препараты вводились ежедневно в течение 7 суток. Состояния тканей головного мозга оценивали по физическим параметрам: влажности и плотности. Достоверными считались результаты при уровне значимости р Ј 0.05 [8].

Результаты и их обсуждение. Показатели содержания воды и плотности мозговой ткани (табл. 1, 2) интактных животных и при формировании ТОНГМ и КОНГМ соответствуют литературным данным [2,3]. На модели ТОНГМ при введении клозапина в дозе 7.5 мг/кг показатели влажности мозговой ткани остаются повышенными (р< 0.05), а показатели плотности ткани мозга не отличаются от соответствующих показателей интактной группы (р> 0.05). В дозе 5 мг/кг (табл. 1) происходит нормализация показателей влажности и плотности ткани мозга (р< 0.05).

Результаты и их обсуждение. Показатели содержания воды и плотности мозговой ткани (табл. 1, 2) При дальнейшем снижение дозы препарата до 2.5 мг/кг исследуемые физические параметры соизмеримы с соответствующими параметрами на модели ТОНГМ (р> 0.05), а дозе 1 мг/кг влажность мозговой ткани достоверно еще более повышается, что свидетельствует о синергизме с действием эдематозного фактора. (р< 0.05). При введении клозапина в интервале исследованных доз (р> 0.05) межполушарная асимметрия по исследуемых физическим параметрам не выявлена. Таким образом, на основании проведенных исследований следует отметить, что на модели ТОНГМ клозапин в дозе 5 мг/кг обладает противоотечной активностью, а в дозе 1 мг/кг усиливает действие эдематозного фактора.

При введении сульпирида в дозе 15 мг/кг ( табл. 1) показатели влажности и плотности ткани мозга не отличаются от соответствующих показателей на модели ТОНГМ (р> 0.05). В дозах 7.5 и 30 мг/кг влажность ткани мозга достоверно повышается, а плотность снижается по сравнению с моделью (р< 0.05), что свидетельствует о синергизме с эдематозным фактором. При действии сульпирида в интервале исследованных доз межполушарная асимметрия по исследуемых физическим параметрам не выявлена (р> 0.05).

На модели КОНГМ (табл. 2) клозапин обладает противоотечной активностью в дозе 2.5 мг/кг, так нормализует физические параметры мозговой ткани. В дозах 1 и 5 мг/кг препарат достоверно повышает влажность и снижает плотность ткани мозга, что соответствует показателям на модели КОНГМ. При действии клозапина межполушарная асимметрия по параметрам влажности выявлена только в дозе 2.5 мг/кг (р< 0.05). Под влиянием сульпирида в дозах 2.5 и 7.5 мг/кг на модели КОНГМ наблюдается достоверное повышение влажности и снижение плотности ткани мозга по сравнению с моделью, что свидетельствует о синергизме с действием эдематозного фактора. При этом в дозе 2.5 мг/кг наблюдается межполушарная асимметрия (р< 0.05) по показателю влажности мозговой ткани.

Анализ полученных данных показал, что особенностью противоотечного действия клозапина на исследованных моделях ОНГМ по показателю влажности мозговой ткани является наличие нелинейной зависимости “доза-эффект”. Показатели плотности ткани мозга при действии препарата на модели ТОНГМ изменяются прямолинейно, а на модели КОНГМ также нелинейно. Это свидетельствует о дозозависимом механизме действия препарата. Такая нелинейная зависимость отображается U-образной кривой. Точкой инверсии кривой “доза-эффект” является доза, оказывающая наибольшее противоотечное действие. Такой же тип зависимости установлен авторами для иммуномодулирующих препаратов пептидного строения, применяемых для коррекции ОНГМ [5,6] . Сходство данных эффектов по -видимому, является не случайным. Анализ литературных данных показал, что клозапин также обладает иммунотропной активностью [10]. Так, препарат повышает уровень интерлейкина-2 (ИЛ-2), который является одним из общих медиаторов клеток иммунной системы и клеток ткани мозга. В связи с этим, следует предположить иммунотропный компонент в противоотечном действии клозапина. По данным литературы препарат влияет на нейромедиаторные системы мозга: блокирует 5-НТ_2а- серотониновые в три раза активнее, чем D₂- дофаминовые рецепторы. Такое соотношение нейромедиаторных механизмов действия клозапина беспечивает противоотечный эффект и минимальное количество соматических осложнений. Это подтверждается данными литературы о том, что при стимуляции серотониновых рецепторов имипрамином, не только не проявляют противоотечные свойства, но, и усиливается развитие ОНГМ [6]. В противоотечном действии клозапина играют определенную роль М-холиноблокирующее и ?-??реноблоктрующее действие препарата. В отличие от клозапина, сульпирид является атипичным нейролептиком с другим нейромедиаторным спектром действия. Для этого препарата характерна блокада всех типов дофаминовых и серотониновых рецепторов в равном соотношении. При этом препарат не обладает противоотечным действием, а, наоборот, усиливает влияние эдематозного фактора на обеих моделях ОНГМ. Таким образом, модуляция нейромедиаторных систем ведет к изменению иммунных реакций. Все перечисленные нейромедиаторные системы, на которые влияют исследованные препараты, вносят определенный вклад в функцию нейроиммунной системы. Такой механизм, в отличие от типичных нейролептиков, обусловлен селективной блокадой серотониновых рецепторов, что способствует не только изменению метаболических процессов в клетках нервной системы, но изменяет нейроиммунные реакции ткани головного мозга.

1. Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода. // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2001.- №4.- С.129-131.
2. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Современное учение об отеке и набухании головного мозга. - Киев, 1988.
3. Лабори Г. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии.- Москва, 1974.
4. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Проявления метаболического синдрома при лечении атипичными антипсихотиками. // Ж. неврологии и психиатрии. – 2003.- Т. 103. - №11.- С. 62-69.
5. Платонов И.А.. Андреева Т.А. Влияние тактивина и левамизола на развитие отека-набухания головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1999.-№4.- С.62-64.
6. Платонов И. А. Фармакологическое обоснование применения ряда нейролептиков и регуляторных пептидов при отеке-набухании головного мозга. Автореф. дис. ... доктора мед. наук. - Москва, 1995.
7. Трегубов А.Л., Колла В.Э. Сравнительная характеристика спектра фармакологического действия азалептина и ГЧ-46 // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1995.- №2.- С.19-21.
8. В.Ю. Урбах Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях, Москва, 1975.
9. Laborit H., Weber B. Physiopathologie cerebral // Agressologie. - 1965. - Vol. 6. - P. 743-795.
10. Mclntyre R.S., Mancini D.A., Basile V.S. Mechanisms of antipsychotic-induced weight gain. J Clin Psychiat 2001;62: Suppl 23: 23-29.

В опытах использовали мышей-гибридов первого поколения (СВА-С57В1/6)F₁. Перегревание животных осуществлялось в тепловой камере при 43 – 44°С. Острое перегревание сводилось к однократному пребыванию животных в тепловой камере до ректальной температуры 42°С и стадии теплового удара (ректальная температура 43 – 43.5°С). Длительное прерывистое перегревание животных проводилось путем ежедневного пребывания мышей в камере в течение 20 мин. Животные подвергались тепловому воздействию 3, 5, 10, 20, 30, 40 дней. Ректальная температура при первом перегревании составляла в среднем 42°С. Для оценки клеточного иммунитета использовали определение пролиферативной активности клеток селезенки (КС) в ответ на стимуляцию аллоантигенами [1] и поликлональными Т-клеточными митогенами фитогемагглютинином (ФГА) и конканавалином А (КонА) [6]. Изучение гуморального иммунного ответа проводили при исследовании пролиферативной активности КС в ответ на стимуляцию В-клеточными митогенами липополисахаридом (ЛПС) и митогеном лаконоса (МЛ), а также числа антителообразующих клеток (АОК) в селезенке на 5-е сутки после введения антигена [8]. Регистрацию клеточного ответа осуществляли по включению ³Н-тимидина в ДНК пролиферирующих клеток с вычислением индекса стимуляции (ИС):

Серии опытов при исследовании пролиферативного ответа КС и числа АОК составляли 6-15 животных. Определение колониеобразующих функций стволовых кроветворных клеток костного мозга определяли методом экзогенного клонирования [9]. Активность естественных киллерных клеток (ЕКК) селезёнки, определяли в цитотоксическом тесте по высвобождению ⁵¹Cr из меченых клеток мышиной Т-клеточной лимфомы JAC-1 [4]. Фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов определяли по отношению к золотистому стафилококку штамм 209 в условиях культуры клеток [5]. Учитывали процент участвующих в фагоцитозе макрофагов (фагоцитарное число — ФЧ), число бактерий, содержащихся в 1 макрофаге (фагоцитарный индекс — ФИ). Завершенность фагоцитоза определяли по убыли внутриклеточных бактерий через 90 мин после инкубации и выражали в процентах (индекс завершенности фагоцитоза — ИЗФ). Продукцию лимфоцитактивирующих факторов (ЛАФ) макрофагами определяли по способности супернатантов инкубированных клеток оказывать комитогенное действие на пролиферативную активность тимоцитов мышей, стимулированных субоптимальной дозой конканавалина А [7].

Таким образом, действие на организм высокой температуры внешней среды приводит к существенным изменениям иммунологических реакций и функции макрофагов. Наблюдаемые изменения следует рассматривать, по-видимому, как результат стрессорного воздействия перегревания на организм и как следствие непосредственного повреждающего влияния гипертермии на ткани. Начальный период однократного воздействия теплового фактора характеризуется повышением функциональной активности лимфоцитов и макрофагов на фоне острой стресс-реакции, характеризующейся мобилизацией защитных сил организма. Более длительное действие тепла приводит к развитию теплового удара, сопровождающегося резким нарушением функции иммунокомпетентных клеток. В процессе длительного прерывистого перегревания формирование устойчивой долговременной адаптации животных к тепловому воздействию сопровождается восстановлением функций иммунной системы. В восстановлении иммунологических реакций организма в процессе тепловой адаптации определяющую роль играет, очевидно, сохранение функционирования стволовых кроветворных клеток костного мозга – предшественников иммуноцитов и значительное уменьшение степени гипертермии тканей при тепловой тренировке.

2. Брондз Б.Д., Хачикян Г.И., Дризлих Г.Н., Андреев А.В. Торможение иммунными лимфоцитами активации синтеза ДНК в смешанных культурах нормальных лимфоцитов// Бюлл. эксперим. биол. мед. – 1977. – 83 – № 6 – С. 723 – 725.
3. Козлов Н.Б. Термоустойчивость гомойотермного организма: биохимические механизмы, пути повышения. – Смоленск, 1992. – 115 с.
4. Корнева Е.А., Шанин С.Н., Рыбакина Е.Г. Интерлейкин – 1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы// Российский физиол. журнал им И.М.Сеченова. – 2000. – № 3. – С. 292 – 302.
5. Сухих Г.Т., Меерсон Ф.З., Ванько Л.В., Фукс Б.Б. Анализ механизмов снижения активности естественных киллеров после иммобилизационного стресса// Вестн. Акад. мед. наук СССР. – 1983. – № 11. – С. 16 – 20.
6. Фомина В.Г., Давыдов Т.В., Евсеев В.А. Взаимосвязь нарушений фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов с развитием повышенной чувствительности к этанолу при хронической алкогольной интоксикации у животных с разным уровнем предрасположенности к потреблению алкоголя// Патологическая физиология и экспер. терапия. – 1988. – № 2. – С. 55-58.
7. Хоробрых В.В., Пронин А.В., Коркин А.Ф., Санин А.В. Методы постановки реакций бласттрансформации в микромодификации// Иммунология. – 1983 –№ 3 – С. 76 – 79.
8. Шанин С.Н. Изменения резистентности организма при стрессе и их коррекция фитопрепаратами: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 1996. – 22 с.
9. Jarne N.K., Nordin A.A. Plaque formation in agar by single entibody-producing cells// Science. – 1963. – V. 140. – № 3565. – Р. 405 – 406.
10. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensivity of normal mouse bone marrow cells// Radiation Res. – 1961. – V. 14. – № 2. – P. 213 – 222.

В комплексе мероприятий по выживанию в условиях дефицита кислорода, помимо средств индивидуальной защиты и предварительной гипоксической тренировки, используются лекарственные агенты, обладающие антигипоксическим действием [1,4]. Защитный эффект лекарственных веществ в условиях гипоксии нередко обусловлен изменением (как правило, понижением) энергетического статуса организма [7]. Ранее в опытах на мышах нами было показано, что вещества под шифром p Q-901 и p Q-1104, представляющее собой комплексные соединения Zn(II) и N-ацетилцистеина, при в/б введении в дозе 50 мг/кг повышают устойчивость животных к экзогенной острой гипоксии в 4-5 раз [2]. Антигипоксическое действие названных веществ сопровождалось существенным снижением ректальной температуры (на 7 – 8^оС) что, вероятно, связано с уменьшением производства энергии в тканях [3].

Целью работы явилось: 1) изучение влияния нового антигипоксанта p Q-901 (комплексное соединение Zn(II) и N-ацетилцистеина) на величину стандартного энергетического обмена (СтЭО) у мышей; 2) поиск возможных механизмов защитного действия веществ этой группы при экзогенной острой гипоксии.

Материалы и методы исследования. Опыты выполнены на 20 белых лабораторных мышах-самцах массой 20-25 г и 28 белых лабораторных крысах-самцах массой 150-180 г. Потребление кислорода мышами контрольной и опытной групп оценивали по методу Холдена [7], адаптированному нами для решения поставленной задачи. Полученные данные использовали для расчета СтЭО по Крогу. За 30 мин до измерения СтЭО мышам опытной группы в/б вводили p Q-901 (50 мг/кг). У всех мышей измеряли ректальную температуру исходно и через 90 мин после введения p Q-901. В ходе эксперимента у мышей непрерывно регистрировали ЭКГ с помощью оригинальных электродов и усилителя биопотенциалов, сопряженного с лабораторной ЭВМ. Процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях головного мозга изучали по стандартной методике, описанной в работе А. Н. Шарова [6]. После декапитации из мозговой ткани методом дифференциального центрифугирования выделяли митохондрии, в которых полярографически с помощью закрытого электрода Кларка, определяли состояние окислительного фосфорилирования. В качестве субстрата окисления использовали глутамат натрия. По данным полярограммы рассчитывали скорость дыхания митохондрий в различных метаболический состояниях (V₀ – скорость окисления субстрата, V₃ – скорость фосфорилирующего окисления, V₄ – скорость окисления после фосфорилирования), скорость разобщенного дыхания (V_ДНФ). Также рассчитывали показатели, характеризующие сопряжение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях: дыхательный контроль по Ларди и Уэллману (ДК_ЛУ =V₃/V₀), дыхательный контроль по Чансу и Уильямсу (ДК_ЧУ =V₃/V₄), коэффициент АДФ/О, стимуляцию дыхания 2,4-динитрофенолом (ДНФ=V_ДНФ/V₄), скорость фосфорилирования добавки АДФ (АДФ/t). Скорости дыхания митохондрий выражали в наног-атомах О₂ за 1мин в расчете на 1 мг белка митохондрий. АДФ/t выражали в нмолях АДФ за 1 мин на 1 мг белка. Полученные данные обрабатывали с помощью пакета Statistica 6.0 с подсчетом критерия Стьюдента для непарных выборок. Данные считались достоверными при р <0.05.

Результаты и их обсуждение. Установлено, что величина СтЭО в контрольной группе мышей (n=10) составила в среднем 15132± 146 ккал/сут, что согласуется с литературными данными [7,8]. Было показано, что интенсивность потребления кислорода подопытными животными (n=10) и уровень СтЭО существенно зависят от степени их фоновой моторной активности. Введение p Q-901 сопровождалось снижением моторной активности животных, снижением их ректальной температуры на 5-7^оС, а также достоверным уменьшением частоты следования ЭКГ-циклов с 712± 36/мин до 425± 28/мин (рис. 1).

Величина СтЭО достоверно понижалась. Через 90 мин после введения препарата животным СтЭО составлял величину порядка 5213± 86 ккал/сут. Полученные результаты дали основание предположить, что механизм действия комплексных соединений Zn(II) и N-ацетилцистеина связан с переводом энергетического обмена мышей на более низкий уровень, что нашло подтверждение в наших опытах, выполненных на суспензии митохондрий головного мозга крыс.

Рис. 1. Изменение ЭКГ мыши (компьютерная регистрация) через 60 мин после в/б введения p Q-901 (50 мг/кг). А – исходная ЭКГ, Б – ЭКГ после введения вещества.

Митохондрии, выделенные из ткани головного мозга крыс контрольной группы имели следующие показатели: скорости дыхания V_0, V_3, V_4, V_ДНФ соответственно равнялись – 22.07, 57.88, 25.72, 64.81 наног-атомов О₂/мин/мг белка; дыхательный контроль – ДК_ЛУ и ДК_ЧУ составили соответственно – 2.66 и 2.27, коэффициент АДФ/O – 1.64, скорость фосфорилирования АДФ/t – 87.16 нмоль/мин/мг белка, 2,4-динитрофенол увеличивал скорость окисления в 2.54 раза (рис. 2).

Рис. 2. Изменение скоростей дыхания (V₀, V₃, V₄, V_ДНФ) митохондрий через 60 мин после в/б введения вещества p Q-901 в дозах 10, 25 и 50 мг/кг. По оси ординат – скорость дыхания митохондрий (в наног-атом кислорода/мин на 1 мг белка митохондрий). По оси абсцисс – доза p Q-901, N – контроль.

После введения p Q-901 в дозе 10 мг/кг начальная скорость окисления субстрата (V₀) увеличилась на 24.83%. Тем не менее прочие показатели свидетельствовали об ослаблении энергетической функции митохондрий. Так, скорость окисления после фосфорилирования (V₄) снизилась на 13.06%, скорость фосфорилирующего (V₃) и разобщенного окисления (V_ДНФ) снизились, соответственно, на 14.79 и 13.86% в сравнении с контролем. Сопряжение в дыхательной цепи ухудшилось, о чем свидетельствует снижение дыхательного контроля (ДК_ЛУ) на 32.71%, и скорости фосфорилирования добавки АДФ на 43.33%, что свидетельствует об ограничении образования АТФ в единицу времени.

При введении p Q-901 в дозе 25 мг/кг дыхание митохондрий становилось слабее. Было отмечено снижение скорости окисления субстрата (V₀) на 30.09%, скорости фосфорилирующего окисления (V₃) – на 37.66%, скорости окисления после фосфорилирования (V₄) – на 25.8%, скорости разобщенного окисления (V_ДНФ) – на 37.39%. Нарушения сопряжения в дыхательной цепи прогрессировали. Образование АТФ в единицу времени снизилось на 73.3%.

При введении вещества в дозе в дозе 50 мг/кг начальная скорость окисления субстрата (V₀) уменьшилась на 36.42%, скорость фосфорилирующего окисления (V₃) – на 48.15%, скорость окисление после фосфорилирования (V₄) – на 32.46%, скорость разобщенного окисления (V_ДНФ) – на 43.94%.

Выводы. 1) Антигипоксический эффект комплексного соединения Zn(II) и N-ацетилцистеина p Q-901 реализуется путём обратимого угнетения энергетического обмена, уменьшающего потребность животных в кислороде и обеспечивающего возможность их пролонгированного пребывания в условиях острой экзогенной гипоксии. 2) Защитный эффект комплексных соединений Zn(II) и N-ацетилцистеина при развитии острой экзогенной гипоксии тесно связан со способностью веществ данной группы оказывать угнетающее влияние на процессы окисления биологических субстратов в митохондриях.

1. Васильев П. В., Глод Г. Д., Сытник С. И. Фармакологические средства стимуляции работоспособности лётного состава при напряжённой деятельности //Воен. мед. журн. – 1992. – №8 – С. 45 – 47.
2. Евсеев А. В. Изучение антигипоксического действия нового химического соединения из группы физиологически совместимых антиоксидантов // Патофизиология и современная медицина. Тез. докл. II международной конференции – М.- Изд-во РУДН. – 2004. - С. 134-135.
3. Евсеев А. В. Парфенов Э. А., Евсеева М.А., Яснецов С. А., Осипов Н. М. Температурный баланс мышей при введении новых комплексных соединений цинка(II) с S-содержащим лигандом и меди (II) с никотиновой кислотой // Вестник Смоленской медицинской академии. Мед.-биол. вып. – Смоленск: Изд-во СГМА - 2003. - №4 - С. 28 - 30.
4. Новиков В. С., Шустов Е. Б., Гаранчук В. В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. - С-Пб.: Наука, 1998. – 544 с.
5. Хватова Е. М., Шуматова Е. Н., Миронова Г. В. и др. Сравнительная оценка влияния некоторых регуляторных факторов на энергетическую функцию митохондрий мозга //Митохондрии. Транспорт электронов и преобразование энергии. – М. – 1976. – С. 182-189.
6. Шаров А. Н. Состояние энергетического обмена в тканях головного мозга при воздействии на организм высокой температуры и введении в этих условиях ионола и углекислого газа: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Смоленск, 1984.
7. Prosser C. L., Brown F. A. Comparative animal physiology //Philadelphia, London. – 1962. – p. 632.
8. Sutton L. N., Welsh F., Bruce D. E. Bioenergetics of acute vasogenic edema //J. Neurosurg. – 1980. - V. 53. – P. 470 – 476.

Инфаркт миокарда – заболевание, механизмом развития которого является атеросклероз коронарных сосудов с повреждением атеросклеротической бляшки (АСБ) и последующим тромбозом артерий [1, 3, 5, 8]. Исследования последних лет показали, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза (АС), артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) играет эндотелиальная дисфункция (ЭД), характеризующаяся нарушением регуляции сосудистого тонуса [3, 6, 7, 8]. При этом ЭД проявляет себя либо в виде спазма артерии, либо в виде отсутствия реакции в ответ на воздействие физиологических или фармакологических стимулов, тогда как нормальные сосуды реагируют дилатацией. Такая патологическая реакция эндотелия является начальным этапом развития АС с вовлечением не только крупных артерий, но и сосудов микроциркуляторного русла. Отмечено, что на ранних стадиях атеросклеротического процесса происходит утолщение слоев сосудистой стенки, предшествующее формированию атеромы [1, 2, 4]. Количественный показатель, рассчитанный при суммировании ряда послойных измерений сосудистой стенки и, по данным ряда авторов [1, 2, 4, 8], отражающий прогрессирование АС, получил название intima-media thickness (толщина комплекса интима-медиа – ТКИМ). Увеличение данного показателя более 1,0 мм расценивается как начальный АС в данной сосудистой области.

Значительным прогрессом стала возможность неинвазивного определения состояния эндотелия периферических сосудов. Методика изучения функции эндотелия с помощью УЗВР предложена D.S. Celermajer c соавт. в 1992г [6]. В качестве модели чаще используется плечевая артерия. В ходе исследования рассчитывается эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД) – количественный показатель, характеризующий вазомоторную функцию эндотелия. Нормальной считается ЭЗВД не менее 8-10% [6,8].

Для оценки характера и степени атеросклеротического поражения периферических артерий всем больным проведено УДС брахиоцефальных и бедренных артерий. Для расчета ЭЗВД – ультразвуковое исследование плечевой артерии и функциональная проба с реактивной гиперемией. Сканирование осуществлялось на аппарате “Hewlett – Packard, Sonos-4500” линейным датчиком с ультрашироким диапазоном частот (3-11 МГц). Обследование проводилось дважды – в 1-2 сутки острого ИМ и в постинфарктном периоде (через 6 месяцев от начала заболевания), контрольное исследование проведено у 65 больных. В постинфарктном периоде больные получали стандартизированную терапию – антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты по требованию. Более половины обследованных принимали статины.

При ультразвуковом исследовании плечевой артерии в остром периоде ИМ исходный диаметр ПА перед проведением пробы с реактивной гиперемией составил 4,958±0,070 мм. Исходная пиковая систолическая скорость по ПА равнялась 66,092±1,658 см/сек. Эндотелий-зависимая вазодилатация у больных в 1-2 сутки ИМ составила 4,376±0,608%, что в два раза меньше физиологической величины. Диапазон значений ЭЗВД находился в пределах от минус 9,8% до 15,2%. Характер ЭЗВД у больных с острым ИМ представлен на рис. 1.

1. Астанина И.А., Дудко В.А., Ворожцова И.Н. Частота выявления каротидного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Терапевтический архив. – 2004. - №12. – С. 36-39.
2. Белоусов Ю.Б., Стулин И.Д. Атеросклероз сонных артерий: новые технологии диагностики, лечения и профилактики отдаленных последствий // Российские медицинские вести. – 2004. - №2. – С.57-61.
3. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. – 2001. - №3. – С. 202-209.
4. Дупляков Д.В., Емельяненко В.М. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения // Терапевтический архив. – 2001. - №8. – С. 13-16.
5. Adams M.R., Celermajer D.S. Detection of presymptomatic atherosclerosis a current perspective. Clin Sci 1999; 97(5): 615-624.
6. Celermajer D.S. Testing endothelial function using ultrasound. J Cardiovasc Pharm 1992; 32: S29-S32.
7. Schuchinger V., Fichtlscherer S., Brutten M.B., Zeiher A.M. Systemic nature of endothelial dysfunction between coronary and peripheral regulation of resistens vessels. European Heart Journal 1999; vol 20: 653.
8. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Europ Heart J 1997; 18: E19-E29.

СОЗ относятся к хлорорганическим соединениям; они способны сохраняться в окружающей среде в неизменном виде на протяжении, как минимум, многих десятилетий и накапливаться в организме человека, поступая туда per os, чрескожным и ингаляционным путем. Двенадцать наиболее опасных СОЗ (т. н. “грязная дюжина” - ”dirty dozen”) стали предметом обсуждения в рамках межгосударственной Стокгольмской конвенции, предусматривающей принятие государствами-участниками мер по ликвидации производства и прекращению использования ряда токсических содинений [1]. “Грязная дюжина” включает в себя нежелательные побочные органические продукты (ПХДД и ПХДФ), промышленные продукты (ПХБ и гексахлорбензол – ГХБ), пестициды (ДДТ, алдрин, диэлдрин, эндрин, хлордан, мирекс, токсафен, гептахлор). Известно, что эти вещества являются канцерогенами, вызывают заболевания иммунной, нервной, эндокринной систем, нарушают репродуктивную функцию [5].

Материалы и методы. Было проведено поперечное исследование госпитализированной заболевемости ИБС в штате Нью-Йорк с использованием базы данных SPARCS (Statewide Planning and Research Cooperative System - Кооперативная система планирования деятельности и проведения научных исследований) Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк за период 1993-2000 гг. Ежегодное количество госпитализаций в больничные учреждения, находящиеся в ведении штата Нью-Йорк, составляет около 2,5 миллионов. По каждому из этих случаев в базу данных SPARCS заносится детальная информация, в том числе до 15 выставленных пациенту диагнозов и до 15 выполненных ему процедур, закодированных в соответствии с Международной классификацией болезней, сведения о возрасте, поле, расовой принадлежности, типе медицинской страховки, адресе места жительства и др. Эти данные были использованы нами для поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы (potential confounders), недоучет влияния которых мог бы привести к некорректной оценке характера/направленности выявленных связей (качественная оценка) и/или снижению точности результатов исследования (количественная оценка). Так, в связи с отсутствием в США системы обязательного медицинского страхования наличие и объем страхового покрытия (health insurance coverage) может в определенной степени повлиять на вероятность госпитатализации. По этой же причине другим потенциальным вмешивающимся фактором в нашем исследовании был социально-экономический статус (СЭС); в качестве его аппроксимированной меры (количественная оценка) использовали медианные значения годового дохода семей по данным переписи населения 2000 г. (US Census 2000), измеренные на уровне ZIP-кодов (аналоги Российских почтовых индексов). Экспозиция (воздействие СОЗ или прочих поллютантов) оценивалась на уровне ZIP-кодов. Все ZIP-коды штата Нью-Йорк, кроме города Нью-Йорк, были классифицированы как контаминированные СОЗ (“СОЗ”), контаминированные другими поллютантами (“не-СОЗ”) или незагрязненные (“чистые”) в зависимости от наличия тех или иных источников загрязнения (ИЗ) в пределах ZIP-кода или на непосредственно прилегающей к нему территории. Для определения локализации ИЗ использовали данные Агентства защиты окружающей среды США, Департамента защиты окружающей среды штата Нью-Йорк и Американо-Канадской международной объединенной комиссии по использованию приграничных водных ресурсов. Сто девяносто шесть ZIP-кодов были классифицированы как “СОЗ”, 222 – “не-СОЗ”, 996 – “чистые”. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета SAS (версия 8.2). Для построения негативных биномиальных моделей с поправкой на известные ковариаты применяли процедуру GENMOD.

Для учета влияния СЭС как потенциального вмешивающегося фактора значения медиан годового дохода были разбиты по квартилям и включены в модель; нижний квартиль Q₁ (менее $30.312,5) был выбран в качестве референтной группы. По мере роста уровня годового дохода отмечалось снижение госпитализированной заболеваемости ИБС: ОШ 0,915 (95% ДИ 0,802 – 1,043) для Q₂, ОШ 0,831 (95% ДИ 0,729 – 0,947) для Q₃, ОШ 0,658 (95% ДИ 0,577 – 0,750) для Q₄.

Каждое исследование имеет свои ограничения. Не свободно от них и наше исследование. ZIP-коды имеют неодинаковые размеры и разную форму, что ограничивает точность их использования в качестве меры экспозиции. Однако, если бы это обстоятельство и повлияло на точность полученных результатов, то оно сместило бы их в сторону недооценки силы выявленной связи вследствие недифференцированной мисклассификации (non-differential misclassification). Иными словами, в таком случае истинная связь между воздействием СОЗ и госпитализированной заболеваемостью ИБС оказалась бы еще сильнее по сравнению с выявленной в нашем исследовании.

2. Ревич Б.А., Авалиани С.Л., Тихонова Г.И. Экологическая эпидемиология. М.: Академия, 2004.-384 с.
3. Boll M., Weber L.W.D., Messner B., Stampfl A. Polychlorinated biphenyls affect the activities of gluconeogenic and lipogenic enzymes in rat liver: is there an interference with regulatory hormone actions? // Xenobiotica 1998; 28: 479-492.
4. Brook R.D., Franklin B., Cascio W. et al. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the expert panel on population and prevention science of the American Heart Association // Circulation 2004; 109: 2655-2671.
5. Calvert C.M., Wille K.K., Sweeney M.H. et al. Evaluation of serum lipid concentrations among U.S. workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin // Arch Environ Health 1996; 51: 100-107.
6. Carpenter D.O. Polychlorinated biphenyls and human health // Int J Occup Med Environ Health 1998; 11(4): 291-303.
7. Guallar E., Sanz-Gallardo M.I., van Veer P. et al. Mercury, fish oils, and the risk of myocardial infarction // N Engl J Med 2002; 347(22): 1747-1754.
8. Gustavsson P., Hogstedt C. A cohort study of Swedish capacitor manufacturing workers exposed to polychlorinated biphenyls (PCBs) // Am. J. Ind Med 1997; 32: 234-239.
9. Hay A., Tarrel J. Mortality of power workers exposed to phenoxy herbicides and polychlorinated biphenyls in waste transformer oil // Ann NY Acad Sci 1997; 837: 138-156.
10. Salonen J.T., Seppanen K., Nyyssonen K. et al. Intake of mercury from fish, lipid peroxidation, and the risk of myocardial infarction and coronary, cardiovascular, and any death in eastern Finnish men // Circulation 1995; 91: 645-655.
11. Stehr-Green P.A., Welty E., Steele G., Steinberg K. Evaluation of potential health effects associated with serum polychlorinated biphenyl levels // Environ Health Perspect 1986; 70: 255-259.
12. Toborek M., Barger S.W., Mattson M. et al. Exposure to polychlorinated biphenyls causes endothelial cell dysfunction // J Biochem Toxicol 1995; 10: 219-226.

Для оценки степени выраженности перифокального отека при доброкачественных и злокачественных опухолях головного мозга нами проведен корреляционный анализ между размером, плотностью опухоли и выраженностью перифокального отека по данным КТ- исследования. Для изучения роли отека вещества мозга в клинических проявлениях новообразований головного мозга в до- и послеоперационных периодах нами использовано физико-химическое исследование фракций воды в цельной крови и ее компонентах с помощью дилатометрического метода. Он является количественным и способен обеспечить высокую степень точности при выявлении минимальных отклонений в соотношении водных фракций в жидких средах организма, что объективно отражает состояние ткани мозга [2, 6]. Статистическая обработка результатов исследования проводилась на ПЭВМ типа IBM PC/AT Pentium – 100 c использованием пакета прикладных программ Statgraphics v. 5.0. Проверка гипотезы о нормальности распределения вариационных рядов полученных данных осуществлялась при помощи критерия хи-квадрат (x²) Пирсона. В случае невыполнения законов нормального распределения использовался ранговый корреляционный анализ по Спирману. Статистическая достоверность изменений в до- и послеоперационном периодах оценивалась с использованием парного t-теста Стьюдента (paired t-test). В случае невыполнения законов нормального распределения парный t-тест Стьюдента заменялся знаковым критерием Вилкоксона. Все статистические тесты проводились для двусторонней гипотезы при уровне статистической значимости – 0,05.

Результаты нашего исследования показали, что размер новообразования не коррелирует с выраженностью перитуморозного отека (рис.3). В то же время нами установлена знбчимая отрицательная корреляция между выраженностью перифокального отека и плотностью новообразования (табл.1). Специфика измерения плотности опухоли (далее – признак ПО) заключается в том, что эти измерения представляют собой не точечные, а интервальные оценки измеряемой величины. В связи с этим интервальные оценки плотности опухоли отображались в пространство точечных категоризированных наблюдений, для которого развита современная теория статистического анализа. Для категоризации интервальных измерений графоаналитическим методом был определен порог, значение которого равно 60 ЕН. При данном пороговом значении 32 интервальных измерения лежат ниже порога (злокачественные опухоли), 34 интервальных измерения лежат выше порога (доброкачественные), 6 интервальных измерений накрывают порог. Эти 6 измерений, составляющих 8,3 % от объема выборки, в дальнейшем для обеспечения “чистоты” выводов были исключены из анализа. Таким образом, интервальные количественные измерения признака “плотность новообразования” были приведены к номинальной дихотомической шкале, имеющей две градации: 1) интервальные значения, лежащие ниже порога, доля таких значений составила 32/66=0,485; 2) интервальные значения, лежащие выше порога, доля таких значений составила 34/66=0,515. Интервальный количественный признак “плотность опухоли”, рассматриваемый выше как номинальный дихотомический, также может рассматриваться как порядковый признак, имеющий два ранга: ранг 1 присваивается значениям, лежащим ниже порога (L); ранг 2 присваивается значениям лежащим выше порога (V). Выраженность перифокального отека измерена в порядковой пяти-бальной шкале: 1 балл – слабо выраженный перифокальный отек, 2 балла – умеренно выраженный отек, 3 балла – выраженный отек, 4 балла – резко выраженный отек и 5 баллов – обширная зона отека.

В результате вычислений установлено: выборочный точечно-бисериальный коэффициент корреляции между признаками Своб.ВЭ (свободная вода в эритромассе крови) и ПО, равный rpb=-0,45, является значимым (p<0,05); выборочный точечно-бисериальный коэффициент корреляции между признаками Связ.ВЭ (связанная вода в эритромассе крови) и ПО, равный rpb=0,54, является значимым (p<0,05); выборочный точечно-бисериальный коэффициент корреляции между признаками РО (размер опухоли) и ПО (плотность опухоли), равный rpb=-0,39, является значимым (p<0,05). Следовательно, в результате проведенного корреляционного анализа между плотностью, размером опухоли по КТ-данным и показателями гидроионного гомеостаза, нами установлены: – достоверно отрицательная корреляция между свободной водой в эритромассе крови и плотностью опухоли: бульшее содержание свободной воды в эритроцитарной массе крови нейроонкологических больных сопровождается меньшей плотностью новообразования, что, в свою очередь, свидетельствует о злокачественном характере последнего; – достоверно положительная корреляция между связанной водой в эритроцитарной массе крови и плотностью опухоли: чем больше связанной воды в эритромассе крови пациентов, тем больше плотность новообразования, что указывает на его доброкачественный характер; – достоверно отрицательная корреляция между размером новообразования и плотностью его: чем больше размер опухоли, тем меньше ее плотность, что говорит об инфильтративном росте новообразования, и, следовательно, его злокачественном характере.

Все вышеперечисленные факторы указывают на значительные изменения биохимических реакций в ткани опухоли и окружающих участках мозга. Эти реакции являются основой для развития как некротического, так и отечного процессов в перифокальной зоне, и в итоге они определяют степень повреждения участков мозга, вступающих в контакт с развивающимся туморозным очагом, а также развитие клинической неврологической симптоматики и проявления компрессионного синдрома. Назначение адекватной патогенетической терапии является основой для почти полной коррекции мозговых и соматических дисфункций, благоприятного исхода операции и послеоперационного периода. Результаты нашего исследования показали достаточную эффективность соотношения нейровизуализационных и физико-химических методов исследования в диагностике опухолей мозга, позволяющего судить не только о структурной характеристике новообразования, но и состоянии окружающих мозговых тканей. Каждый из этих методов, обладая своими информационными возможностями, не является конкурирующим, они дополняют друг друга, позволяя детализировать различные стороны диагноза.

1. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Современное учение об отеке и набухании головного мозга. – Киев: Здоров’я, 1988. – 184 с.
2. Маслова Н.Н. Посткоммоционный отек головного мозга (по содержанию свободной, связанной и общей воды в крови и ликворе): Автореф. дис… канд. мед. наук. – Пермь, 1992. – 22 с.
3. Никифоров Б.М. Клинические лекции по неврологии и нейрохирургии. – СПб., Питер. – 1999. – 352 с.
4. Практическая нейрохирургия: Руководство. / Под ред. Б.В.Гайдара. – СПб.: Гиппократ, 2002. – 648 с.
5. Тиглиев Г.С., Олюшин В. Хирургия внутричерепных экстрацеребральных опухолей. – СПб, 1997. – 276 с.
6. Фаращук Н.Ф. Состояние процессов гидратации в жидких средах организма при воздействии внешних факторов и некоторых заболеваниях: Автореф. дис… докт. мед. наук. – Москва, 1994. – 33 с.
7. Calabresi O. Pineal region neoplasms. In: Medical oncology. – N. Y. – 1993. – 476 p.
8. Chan Р.Н., Fishmann R.A. Brain edema: induction in cortical slices by polyunsaturated fatty acids / / Science. – 1978. – V.201, № 5607. – P.358–360.
9. Klatzo I., Chui E., Fujiwara K., Spatz M. Resolution of vasogenic brain edema. – J. Cervos-Navarro, J. Ferszt. (Ed.). Advan. in Neurology. – 1980. – Vol. 28. – P. 359–373.
10. Priden F.R., Tsayumu M., Reulen H.J. Measurement of vasogenic brain edema clearance into ventricular CSF / / Surg. Forum. – 1979. – V.30, №5.– P. 446–453.

Указанные механизмы действия на гепатоцит определяют терапевтическое значение препаратов, содержащих биофлавоноиды расторопши, при диффузных заболеваниях печени. Так, в многочисленных исследованиях, посвященных изучению действия силимарина, показана его высокая эффективность при лечении больных с хроническими гепатитами и циррозами, токсическими поражениями печени, в том числе вызванными алкоголем, лекарственными препаратами, ядохимикатами, солями тяжелых металлов и др. [106]. Силимарин обладает желчегонными свойствами благодаря наличию у него одновременно холеретического и холекинетического действия. Холерез развивается благодаря повышению секреции желчных кислот и электролитов гепатоцитами. Холекинетический эффект связан со снижением тонуса сфинктеров желчевыводящих путей [129].

В последние годы у силимарина обнаружены противоопухолевые свойства, обусловленные его способностью угнетать циклооксигеназу и липооксигеназу, активность которых повышается при злокачественных новообразованиях печени, толстого кишечника, поджелудочной, молочной желез, легких, кожи и мочевого пузыря [142]. При отравлении бледной поганкой показано лечебное действие силибинина (противодействие яду ?-амантину). Главным механизмом такого действия силибинина считается его способность блокировать соответствующие участки связывания на клеточной мембране и транспортные системы, обеспечивающие перенос токсических веществ через мембрану [164]. Флавоноиды расторопши проявляют иммуномодулирующие свойства при алкогольной болезни печени, способствуя снижению цитотоксического звена (цитотоксических лимфоцитов СD8+), снижению продукции ?-глобулинов и повышению скорости бластрансформации лимфоцитов [120].

Из солянки холмовой получен гепатопротектор лохеин [11, 99]. В экспериментальных исследованиях показано, что терапевтическая активность солянки холмовой обусловлена благоприятным влиянием на метаболические процессы в печени. Экстракт растения является ингибитором СРО, усиливает антирадикальную защиту липидов, а также способствует сохранению основного компонента клеточных мембран – фосфатидилхолина. Лохеин предотвращает стеатоз печени, улучшает процессы конъюгации [10, 97]. Гепатопротективное действие лохеина подтверждено в клинике при хроническом активном гепатите и хроническом персистирующем гепатите вирусной и алкогольной этиологии. Лохеин дает более выраженный по сравнению с карсилом эффект в отношении основных клинических проявлений хронического гепатита [11].

Опубликованы многочисленные данные о широком спектре биологической активности проантоцианидинов – одного из интереснейших классов семейства растительных полифенольных соединений, для обозначения которых был введен специальный термин “пикногерол” [159]. Это целый класс полифенольных олигомеров, образующихся в результате конденсации мономерных единиц флаван-3-олов (лейкоонтоцианидинов) с различной степенью полимеризации. Биологическая активность проантоцианидинов обусловлена их антиоксидантным действием [155; 156; 169]. Было проведено экспериментальное изучение влияния проантоцианидинов, содержащихся в полифенольном комплексе “Калифен”, представляющем собой жидкий экстракт гребней калины на биохимические показатели печени. Установлено, что “Калифен” оказывает выраженное гепатозащитное действие при поражении печени этиловым спиртом. Механизм терапевтического эффекта препарата обусловлен благоприятным влиянием полифенолов на метаболизм и функцию печени, что выражается в ингибировании СРО и уменьшении образования токсичных продуктов липопероксидации; поддержании уровня восстановленного глутатиона и антирадикальной активности печени; восстановлении пула NAD⁺, снижении ацидоза и тканевой гипоксии; стабилизации мембран лизосом, нормализации структуры гепатоцитов за счет регуляции синтеза холестерина, его этерификации и включения в структуру мембран; нормализации этерифицирующей функции печени. По способности увеличивать интегральную антирадикальную активность, образование NAD⁺, концентрацию восстановленного глутатиона и эфиров холестерина “Калифен” превосходил гепатопротектор легалон [110].

Достаточно давно в качестве гепатопротекторов применяются препараты хофитол, катерген (гепанорм, трансгепар), ЛИВ-52. Хофитол – экстракт свежих листьев артишока полевого, основными составными частями которого являются кофеоловая и хининовая кислоты, флавоноиды, а также витамины и ряд важных микроэлементов. Механизм действия хофитола многокомпонентный: стабилизация мембран гепатоцитов и улучшение антитоксической функции печени за счет антиоксидантных свойств, снижение уровня холестерина за счет холеретического усиления элиминации и снижения внутрипеченочного синтеза, нормализация состояния тиолдисульфидной системы и увеличение содержания сульфгидрильных групп (способствует образованию НАДФ-2, что свидетельствует о повышении синтеза белка). Кроме гепатопротективного и желчегонного действия препарат обладает диуретическим эффектом, снижает содержание мочевины в крови. Наиболее эффективен хофитол в лечении больных с токсическими формами поражения печени, алкогольной болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом, дискинезией желчевыводящих путей по гипотоническому типу, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, нарушением липидного обмена, а также с поражением почек [75; 128].

В состав ЛИВ-52 входят порошки (форма Лив-52 таблетки) и экстракты (форма Лив-52 капли) лекарственных растений, широко используемых в традиционной медицине многих стран (цикорий обыкновенный, каперсы колючие, тысячелистник обыкновенный, кассия западная, терминалия аржуна, паслен черный и тамарикс гальский). Каждый ингредиент Лив-52 оказывает специфическое действие, усиливая и потенцируя эффекты других компонентов. Лив-52 обладает антитоксическим, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, желчегонным, противовоспалительным, диуретическим и положительным метаболическим действием. Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических воздействий, усиливая внутриклеточный обмен веществ и стимулируя регенерацию. Мембраностабилизирующий эффект препарата обусловлен стимуляцией биосинтеза протеинов и фосфолипидов, нормализацией активности Na⁺/K⁺- АТФ-азы [162], а антиоксидантный – увеличением уровня эндогенных токоферолов, глутатиона и других клеточных антиоксидантов [144; 167]. Лив-52 повышает активность цитохрома Р-450 [144] и ацетальдегиддегидрогеназы, способствующей элиминации алкоголя и снижению его токсического воздействия на организм. Препарат оказывает выраженное желчегонное действие (холеретическое и холекинетическое), уменьшает литогенные свойства желчи, способствует достоверному снижению уровней ?-холестерина, ?-липопротеидов и триглицеридов в сыворотке крови. Его применение можно рекомендовать при остром гепатите А и хронических гепатитах В и С, гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей [117; 126], у пациентов группы риска по холелитиазу [76], в целях профилактики нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза [2]. Лив-52 применяют при гипопротеинемии, анорексии, в период реконвалесценции после тяжелой болезни, травм и ожогов, при сахарном диабете, длительном приеме антибиотиков и других гепатотоксических лекарств [120].

В Украинской фармацевтической академии проведено исследование гепатозащитных свойств флавоноидного препарата пифламина из травы гороха посевного [135]. Установлено, что пифламин проявляет высокие антиоксидантные свойства, оказывает гепатопротекторное действие на различных моделях острой и хронической патологии печени. Там же создан препарат альтан на основе эллаготаннинов из шишек ольхи клейкой. Субстанция альтан представляет собой стандартизованный полифенольный комплекс. Гепатозащитная активность альтана изучена на модели острого поражения печени тетрахлорметаном [15], а также в условиях острых токсических гепатитов, вызванных этанолом и четыреххлористым углеродом (CCl₄). В условиях алкогольного гепатита альтан восстанавливает функциональную активность митохондрий до уровня контрольных животных и увеличивает гидроксилазную активность микросом при CCl₄–гепатите [29].

Гепатопротективный эффект ЕPL реализуется путем встраивания их молекул непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, устранения дефектов и восстановления барьерной функции мембран. Печень примерно на 80% состоит из мембран и ее дезинтоксикационный потенциал определяется, прежде всего, их нормальным функционированием. С этой точки зрения крайне важно, что ЕPL влияют на мембраны всех структур печени. Высокая активность в отношении мембран позволяет назвать применение ЕPL “мембранной терапией” [32]. Молекула фосфатидилхолина состоит из гидрофильной головки, образованной фосфатной группой и остатком холина, и отходящих от нее двух гидрофобных “хвостов”, состоящих из цепей жирных кислот [52]. В водной среде молекулы подвергаются агрегации, в результате чего образуется двойной слой. Гидрофильные головки располагаются на стороне, обращенной к воде, а гидрофобные хвосты формируют середину двойного слоя, вытесняя оттуда молекулы воды. Подобная структура обеспечивает, с одной стороны, непрерывность, а с другой стороны, текучесть мембран. Кроме того, нормализация структуры и функции клеточных мембран под влиянием ЕPL, способствует снижению доступа кислорода в гепатоциты и тем самым уменьшению ПОЛ и образования обладающих повреждающим действием свободных радикалов [21].

Предполагается, что замедление под влиянием EPL скорости образования фиброза печени, вызванного токсическими агентами, и ускорение регрессии предсуществующего фиброза частично обусловлены уникальной способностью основного компонента EPL (DPLC) активировать коллагеназу липоцитов. Такая способность не была выявлена ни у одной другой фосфатидилхолиновой молекулы, в т.ч. дилинолеоилфосфатидилэтоноламина, свободных жирных кислот и свободного холина [32]. В экспериментах продемонстрирована также способность EPL усиливать синтез фосфатидилхолинов в печени. Возможно наличие у EPL и других важных механизмов действия, обусловливающих комплексный гепатозащитный эффект, который приводит к: нормализации функции печени и ферментной активности клеток печени; уменьшению уровня энергетических затрат печени; восстановлению и сохранению клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых энергетических затрат печени; преобразованию нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчающие их метаболизм; стабилизации физико-химических свойств желчи; нормализации обмена липидов, белков и детоксикационной функции печени; замедлению формирования соединительной ткани в печени.

Прототипом препаратов, содержащих субстанцию EPL, является эссенциале. Это поликомпонентный препарат, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, олеиновая, линоленовая) и витамины В₁, В₂, В₆, В₁₂, PP, E. Однако все доклинические исследования in vitro и in vivo проводились с “чистой” субстанцией EPL без каких-либо добавочных компонентов, т.е. в них было показано, что терапевтический эффект обеспечивают именно “эссенциальные” фосфолипиды, а не витамины. В то же время, по мнению Е.А. Ушкаловой [119], витамины ухудшают переносимость эссенциале. Побочные эффекты, которые развиваются преимущественнно при длительном применении EPL (диспептические расстройства, диарея, аллергические реакции, в редких случаях индукция холестаза), чаще наблюдаются при приеме препаратов, содержащих витамины. Наличие витаминов в составе препарата имеет и другие существенные недостатки [52]: ограничивает суточную дозу “эссенциальных фосфолипидов”; не позволяет назначать длительные курсы лечения (3 месяца и более) в связи с риском развития гипервитаминоза; не позволяет принимать препарат пациентам с гиперчувствительностью к тем или иным витаминам.

В состав препарата липофен входят фосфатидилхолин из сои, флакумин, витамины В₁, В₆ и Е. Сравнительное изучение влияния липофена и эссенциале на функциональную активность митохондрий и микросом печени крыс при гепатитах, вызванных этанолом и ССl₄, показало, что липофен проявляет высокую антиоксидантную активность при ферментативном и аскорбатзависимом ПОЛ микросом печени крыс. Липофен восстанавливает функциональную активность митохондрий до уровня интактных животных в условиях алкогольного гепатита и увеличивает гидроксилазную активность микросом печени при CCl₄–гепатите [28].

Глицирризиновая кислота (глицирризин) – тритерпеновый гликозид корня солодки (Glycyrrhiza glabra), состоящий из глицирретовой кислоты и двух остатков глюкуроновой кислоты. Глицирризиновая кислота (ГК) активно используется в медицине в странах Азии, давно известна положительным воздействие на ткань печени и обладает широким спектром биологической активности, не все механизмы которой выяснены достаточно. Противовирусное действие ГК или экстракта корня солодки, в котором она является основным компонентом, выявлено на нескольких видах вирусов. Показано, что ГК и ее соли полностью ингибируют in vitro в концентрациях 0,00105% репродукцию ДНК и РНК вирусов СПИДа, цитомегаловируса, герпеса, гепатитов А, В, С, возбудителя туберкулеза. Механизм столь широкого противовирусного действия ГК связан с инактивацией вируса на ранней стадии репликации за счет присоединения полисахаридного фрагмента ГК к внешней, обогащенной гликолипидами, стороне мембраны. Показано также воздействие ГК на клетки организма “хозяина” - блокирование рецепторов проникновения вируса, а также ингибирование протеинкиназы С, казеинкиназы Р и казеинкиназы С, препятствующее транскрипции и репликации вируса внутри клетки [5].

Выявлено усиление антиоксидантных и гепатопротективных свойств лохеина и эплира при совместном применении [100]. Исходя из этих данных, разработан комплексный гепатопротектор липроксол, содержащий эплир и лохеин в отношении 1:2. В экспериментальных исследованиях установлено, что эффективность липроксола превосходит эффективность составляющих его компонентов – эплира и лохеина. Очевидно, синергизм обусловлен тем, что лохеин как прямой ингибитор ПОЛ, предохраняет мембраны гепатоцитов от деструкции, а эплир обогащает их собственным фосфолипидами (фосфатидилхолином и фосфатидилэтаноламином) [97; 100].

К числу наиболее важных реакций адеметионинзависимого трансметилирования относится синтез фосфолипидов (ФЛ). ФЛ – основные стоительные компоненты клеточной мембраны, которые вместе с холестерином обусловливают ее текучесть. В свою очередь мембранная текучесть определяется соотношением ФЛ и холестерина: чем больше ФЛ, тем выше текучесть. Кроме того, зависимое от адеметионина метилирование ФЛ усиливает поляризацию, вызывая их непрерывный переход с внутреннего слоя мембраны на внешний, что также увеличивает ее текучесть. Текучесть мембран гепатоцитов является ключевым фактором в регулировании образования желчи. Нарушение функционирования мембран в ряде случаев сопровождается синдромом внутрипеченочного холестаза. Процесс метилирования ФЛ влияет на функцию Na⁺/K⁺-АТФазного насоса, обеспечивающего транспорт желчных кислот. Нарушение метилирования фосфолипидов ведет к уменьшению активности Na⁺/K⁺-АТФазного насоса, изменению электрохимического потенциала мембраны и нарушению транспорта желчных кислот [93].

Второй тип метаболических реакций, в которых принимает непосредственное участие адеметионин – реакции транссульфурирования, одной из них является синтез глутатиона – одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при ее хронических заболеваниях, приводит к снижению защищенности гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина – таурин – также играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Таурин вовлечен в процесс конъюгации желчных кислот. Поскольку конъюгирование желчных кислот с таурином способствует увеличению растворимости, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах. Детоксикация желчных кислот происходит также путем их непосредственного сульфурирования. Сульфурированые желчные кислоты способны защитить мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе [88]. Наконец, третья реакция (аминопропилирование) – имеет отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени (синтез полиаминов) [26].

Описано блокирующее действие орнитина аспартата на катаболизм мышц, что может играть благоприятную роль у некоторых категорий пациентов, например, с тяжелыми ожогами. Препарат способствует выработке инсулина и соматотропного гормона, улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания, хорошо переносится [3; 120]. Неспецифическое защитное действие на клетки печени оказывает другой препарат орнитина - орницетил (нейтральный альфакетоглютарат орнитина). При остром вирусном гепатите он снижает билирубин, способствует улучшению аппетита и общего состояния. Ценным качеством препарата является способность оказывать лечебный эффект без изменения кислотно-щелочного равновесия, электролитного и водного баланса. Применяют орницетил после перенесенной печеночной комы, при портокавальной энцефалопатии, гепатитах, полинейропатиях у алкоголиков [12].

Гепатопротектор глутаргин представляет собой соль двух аминокислот – аргинина и глутаминовой кислоты. В механизме действия препарата основная роль принадлежит его способности связывать эндогенный аммиак, накапливающийся в избыточных (токсических) концентрациях при нарушении детоксицирующей функции печени. Нейтрализация аммиака глутаргином осуществляется путем активации двух ключевых биохимических процессов – превращения аммиака в мочевину в орнитиновом цикле мочевинообразования (цикл Кребса-Генселейта) и его связывания с глутаминовой кислотой с образованием глутамина. Другие механизмы действия глутаргина включают стабилизацию клеточных мембран гепатоцитов, нормализацию перекисного окисления липидов, повышение энергообеспечения гепатоцитов, стимуляцию репаративных процессов в клетках печени, восстановление активности изоферментов системы цитохрома Р-450, нормализацию процессов желчеобразования и желчеотделения [6; 120].

Из препаратов, воздействующих на определенные звенья патогенеза холестаза, в настоящее время широко используется урсодеоксихолевая кислота – вещество, относящееся к группе гидрофильных желчных кислот, обладающее выраженными антихолестатическими и гепатопротекторными свойствами. Механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день окончательно не изучены. Наиболее вероятными представляются цитопротективный и холеретический эффекты вследствие: вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот [13]; стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са⁺⁺- зависимой ?-протеинкиназы, который, в свою очередь, уменьшает концентрацию гидрофобных желчных кислот; индукции бикарбонатного холереза, за счет чего усиливается выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник [44]. Как было недавно установлено, цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется через предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, g-интерферона) [13].

С гепатопротекторной целью часто применяют препараты витаминов, например, токоферола ацетат. Токоферола ацетат, являясь обязательным структурным компонентом липидного бислоя мембран, оказывает стабилизирующее действие на протоплазматические и субклеточные мембраны гепатоцитов. Как антиоксидант и мембраностабилизатор он препятствует репрессии ферментов гидроксилирующей системы при ишемических и постишемических состояниях печени, предупреждает нарушения со стороны состава жирных кислот в липидной фракции микросомальных мембран [24].

В регуляции метаболических процессов в печени существенная роль принадлежит ?-липоевой (тиоктовой) кислоте. Последняя в качестве кофермента участвует в углеводном и белковом обмене, является одной из важных составляющих в реакциях окислительного декарбоксилирования ?-кетокислот, включая превращение пировиноградной кислоты в ацетил-КоА. В сложном процессе окисления липоевой кислоты, в итоге, образуется 3 молекулы АТФ, что существенно увеличивает энергетический потенциал клетки. Липоевая кислота участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, что помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и, тем самым, предупреждает развитие жировой дистрофии печени. Липоевая кислота является важной составной частью антиоксидантной системы, она участвует в реакциях восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл), витамина Е и генерации убихинона Q₁₀, которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма [133]. В настоящее время препараты тиоктовой кислоты (оригинальный препарат тиоктацид) используются в эндокринологии, неврологии и значительно реже, чем это необходимо, в гепатологии [7; 137]. Тиоктацид показан при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, при жировом стеатозе для профилактики осложнений. Лечение можно проводить в виде монотерапии и в сочетании с другими антиоксидантами и гепатопротекторами. Имеются сведения об эффективности тиоктацида в лечении больных вирусным гепатитом С [138]. Обладает гепатопротекторными свойствами и прополис – натуральный продукт, вырабатываемый пчелами. В составе прополиса имеются 23 соединения, обладающие антиокислительными свойствами: флавоноиды, флавоны, ненасыщенные ароматические альдегиды [89]. Прополис в комплексе с витамином Е эффективен при токсическом поражении печени избытком полиненасыщенных жирных кислот [85]. В результате очистки прополиса-сырца получен отечественный препарат с антиоксидантной активностью прополон, его применяют в лечении больных с заболеваниями гепатобилиарной системы [112].

Бемитил стимулирует образование ферментов и структурных белков митохондрий, способствует сопряженности окисления с фосфорилированием и увеличению энергопродукции в условиях дефицита кислорода, обладает выраженной антигипоксической и противоишемической активностью. Гепатопротекторному действию способствует и иммуномодулирующий эффект препарата. Бемитил применяют в комплексной восстановительной терапии гепатитов и цирроза печени, что приводит к ускорению клинического выздоровления и восстановлению физической работоспособности пациентов. Отмечено его положительное влияние на показатели цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. Бемитил уменьшает гепатотоксичность противотуберкулезных средств [64]. Препарат противопоказан при гипогликемии [84; 120]. После подтверждения высокой эффективности синтетического антиоксиданта ионола (дибунола) в эксперименте на различных моделях поражения печени его стали применять в клинической практике. При лечении больных хроничеким активным гепатитом ионол снижал содержание продуктов ПОЛ в крови, повышал уровень эндогенных антиоксидантов – витамина Е, восстановленного глутатиона, кортизола [43; 107].

При экспериментальном токсическом гепатите установлено гепатопротекторное действие мексидола и других производных 3-оксипиридина [58; 59; 125], фенозана [39], некоторых производных пиримидина, 1,4-дигидроксипиридина, 1-Н-1,2-диазефеналена, метокси- и нитрозопроизводных акридинил-9-тиоуксусных кислот и других соединений с антиоксидантной активностью [1; 34; 35; 86; 130]. Выявлены гепатопротекторные, антиоксидантные, иммуномодулирующие и радиопротекторные свойства бисгемифталата бетулина [53]. При токсических гепатитах, жировой дистрофии печени показаны нестероидные анаболические вещества, например, рибоксин (инозин). Он восстанавливает клеточный метаболизм, способствует образованию эндогенного АТФ [12]. По мнению Е.А. Ушкаловой [120], “идеальный” гепатопротектор должен отвечать следующим требованиям: хорошо всасываться в желудочно-кишечном тракте; обладать эффектом первого прохождения через печень; сохранять способность к естественному метаболизму при патологии печени; обладать энтерогепатической циркуляцией; способностью предупреждать образование или связывать высокоактивные повреждающие соединения; обладать противовоспалительными свойствами; способностью подавлять фиброгенез; стимулировать регенерацию печени; невысокой токсичностью.

1. Абдусаматов А.А., Азизова С.С. Влияние метионина, витамина U и препарата ВУК на показатели перекисного окисления липидов при токсическом поражении печени // Медицинский журнал Узбекистана. – 1989. - № 11. – С. 11-13.
2. Аксенова В.А., Протопопова Г.Р., Мадасова В.Г. и др. Применение Лив-52 в профилактике нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза у детей и подростков // Больница. – 2003. - № 5. – С. 10-11.
3. Алексеев А.А., Ушакова Т.А., Тюрников Ю.И., Малютина Н.Б. Изучение влияния препарата “Гепа-Мерц” на функциональное состояние печени и разработка методики его применения у тяжелообожженных пациентов // Комбустиология. – 2003. - №16-17. - http://burn.ru/index.html.
4. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И. Использование эссенциальных фосфолипидов в лечении больных ишемической болезнью сердца и инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. – 1996. - №1. – C. 30-33.
5. Арчаков А.И., Сельцовский А.П., Лисов В.И., и др. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике // Вопросы медицинской химии. – 2002. – Т. 48, вып. 2. – С. 139-151.
6. Бабак О.Я. Первый клинический опыт применения эссенциале Н на Украине // Consilium Medicum. – 2001. – Экстравыпуск. – С. 11-14.
7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. – 2000. - № 6. – С. 29-34.
8. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. - М.: Наука, 1984. – 358 с.
9. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении четыреххлористым углеродом // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001. – Т. 64.- № 4. – С. 53-55.
10. Батурина О. Н. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Автореф. дис. … канд. биол. наук. – Томск, 1995. – 20 с.
11. Белобородова Э.И., Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Шаловай А.А. Лохеин – новый препарат для лечения заболеваний печени // Клиническая медицина. – 2000. – Т.78.- № 6. - С. 56-57.
12. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей, изд-е 2-е. - M.: “Универсум паблишинг”, 1997. – С.421-423.
13. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. // Болезни органов пищеварения. – 2001. – Т. 3.- № 1. - С.16-18.
14. Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. – Т. 62.- №2. – С. 64-67.
15. Бунятян Н.Д., Чикиткина В.В., Яковлева Л.В. Гепатопротекторное действие эллаготаннинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. - Т.61.- № 5. - С. 53-55.
16. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Метаболизм липидов и функциональное состояние печени при интоксикации D- галактозамином у крыс // Патологическая физиология. – 1988. - № 3. – С. 52-55.
17. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Буркова В.Н., Саратиков А.С. Энтеросорбенты усиливают гепатозащитное действие эплира при экспериментальном токсическом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001. – Т.64.- № 1. – С. 46-48.
18. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Коваленко М.Ю. и др. Совместное применение преднизолона и гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1999. – Т.62.- № 2. – С. 28-30.
19. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Чучалин В.С., Саратиков А.С. Влияние энтеросорбентов на метаболические эффекты гепатопротектора лохеина при экспериментальном токсическом гепатите // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2001. - № 4. – С. 40-43.
20. Венгеровский А.И., Суходоло И.В., Чучалин В.С. и др. Гепатопротекторы оказывают лечебное действие при экспериментальном синдроме Рейе // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2000. – Т. 63.- № 5. - С. 68-71.
21. Владимиров Ю.А., Арчаков А.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. – М.: Медицина, 1979. – 258 с.
22. Вовк А.Н., Зайцева О.В., Федотов Н.Г., Бушуев С.Л. Эффективность применения препарата гепабене у детей с дисфункциональными расстройствами билиарного тракта // Педиатрия. – 2003. - №5. – С.72-75.
23. Вовк А.Д., Татьянка Н.В, Ляшок О.В., Слободяник М.Я. Терапевтическая эффективность Антраля при вирусном гепатите В // Перспективы создания синтетических гепатопротекторов в Украине. Тез. докл. республ. науч.-практ. конф. - Харьков, 1993. – С.13-14.
24. Воронов Т.Г., Лукиенко П.И. Стабилизирующее действие ?-токоферола при постишемическом повреждении гидроксилирующей системы мембран эндоплазматического ретикулума печени крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. – 1983. - № 4. – С. 33-34.
25. Гайворонская В.В., Оковитый С.В., Шустов, Смирнов А.В. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатэктомии // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2000. - Т.63.- № 5. – С. 34-36.
26. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Опыт применения гептрала в лечении диффузных заболеваний печени // Терапевтический архив. - 1998. – Т.70.- № 10. – С. 82-86.
27. Горбаков В.В., Калинин А.В., Галик В.П., Каршиева А.В. Гептрал – новое средство лечения диффузных болезней печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1998. – Т.8.- №4. – С. 98-102.
28. Гордиенко А.Д. Гепатозащитное действие липофена – нового комбинированного фосфолипидного препарата природного происхождения. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001. – Т. 64.- № 3. – С. 45-47.
29. Гордиенко А.Д., Яковлева Л.В. Влияние альтана на функциональную активность митохондрий и микросом из печени крыс при токсических гепатитах // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1999. – Т. 62.- № 4. – С. 59-61.
30. Григорьева А.С., Родионов В.П., Вовк А.Д., Конахович Н.Ф. Антиоксидантный и иммунокорригирующий фактор в гепатопротекторном действии препарата Антраль // Перспективы создания синтетических гепатопротекторов в Украине. Тез. докл. республ. науч.- практич. конф. - Харьков, 1993. – С. 9-10.
31. Гундерманн К., Кундурович М. Применение “эссенциальных” фосфолипидов при сахарном диабете. Обзор международных результатов // Проблемы эндокринологии. – 1994. – Т.40.- № 3. – С. 59-62.
32. Гундерманн К. Новейшие данные о маханизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2002. - №2. – http: / www.mtu – net.ru/rmvesti.
33. Доркина Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоноидных соединений // Эксперим. и клин. фармакология.- 2004.- № 6.- с. 41-44.
34. Дороховских В.А., Бородина Г.П. Предупреждение стрессирующего воздействия холода на организм с помощью производного пиримидина вещества ТБ-52 // Поиск фармакологических средств для профилактики и рациональной терапии нарушений, вызванных экстремальными факторами. – Л., 1986. – С.223.
35. Дроговоз С.М., Казаков А.Л., Слышнов В.В. Поиск защитных и антиоксидантных веществ среди производных 1HN 1,2-диазафеналена. – М., 1987. – Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР 15.04.87. - №2608-В-87.
36. Дудченко А.М. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М.: Наука, 1989. - С.46-50.
37. Журавель Е.В., Дроговоз С.М. Фосфолипидные препараты в гепатологии: реалии и перспективы // Провизор. – 1998. - №12. – http: // www. provisor.kharcov. ua (archive).
38. Захарова Н.А., Богданов Г.Н., Запрометов М.Н. и др. Антирадикальная эффективность некоторых природных фенольных соединений // Журнал общей химии. – 1970. - Т. 42.- № 6. – С. 1414-1420.
39. Заяц Т.Л., Бурлакова Е.Б., Музыкант Л.И. Влияние водорастворимых антиоксидантов на проницаемость лизосомальных мембран и структуру печени крыс при термическом ожоге // Бюл. эксперим. биол. и мед. – 1988. - № 5. – С. 486-490.
40. Зверинский И.В., Карпович В.Е., Бушма М.И. и др. Действие эссенциале, его комбинации с кордиамином и витамином Е на процессы биотрансформации ксенобиотиков, перекисного окисления липидов и структуру печени крыс с холестазом // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. – Т. 61.- № 1. – С. 33-36.
41. Зейналлы Э.М., Абдулаев Г.М. Перекисное окисление липидов в крови больных циррозом печени и железодефицитной анемией // Гематология и трансфузиология. – 1985. - № 9. – С.15-18.
42. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. – 2001. – Т.47.- № 3. – С. 346-352.
43. Зырянов С.К., Насыров Х.М., Шикова Ю.В. и др. Специфическая активность новых лекарственных форм дибунола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. – Т.62.- № 3. – С. 56-59.
44. Ивашкин В.Т., Иноземцев С.А., Кузьмичев В.Л. и др. Использование препарата “Урсосан” в лечении больных с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. – Т.14.- № 1. – С. 41-46.
45. Ильченко А.А. Дисфункция билиарного тракта и их медикаментозная коррекция // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2002. - № 5. – С. 25-29.
46. Ильченко Л.Ю. Гепабене в лечении гепатобилиарной системы у пожилых // Русский медицинский журнал. – 2003. - Т.11.- № 1. – С. 24-27.
47. Ильченко А.А., Орлова Ю.Н. Применение гепабене у больных хроническим холециститом // Гастробюллетень. Материалы 3-го Росс. научн форума “Санкт-Петербург - Гастро-2001” - 2001. - № 2-3. – С. 39.
48. Иноятова Ф.Х., Хакимов З.З. Сравнительное изучение эффективности некоторых фармакологических средств в регуляции уровня НАДФН в гепатоцитах при их остром поражении. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1999. – Т.62.- № 3. – С. 50-52.
49. Иноятова Ф.Х., Хакимов З.З., Каримов Х.Я. и др. Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. - М.:Наука, 1993. - С.116-127.
50. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. и др. Сравнительное исследование действия эссенциале и нового отечественного гепатопротектора “Фосфолив” на модели острого гепатита у крыс. // Вопросы медицинской химии. - 1998. – Т. 44.- вып. 6. – С. 544-549.
51. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. и др. Торможение с помощью нового гепатопротекторного препарата “Фосфолив” развития хронического гепатита у крыс // Вопросы медицинской химии. - 1998. – Т. 44.- вып. 6. – С. 537-543.
52. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. - № 4. – С. 8-14.
53. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2003. – Т.66.- № 4.– С. 56-59.
54. Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях.- М.:IMP-Медицина, 1995.- 304 с.
55. Катикова О.Ю. Костин Я.В. Эффективность галстены при повреждении печени противотуберкулезными средствами. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2002. – Т.65.- № 2. – С. 64-66.
56. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Тишкин В.С. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2002. - Т. 65.- № 1. – С. 41-43.
57. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. - 2001. – Т.47.- № 3. – С. 288-299.
58. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Ковалева Л.А. Экспериментальное изучение гепатопротекторных свойств антиоксидантов // Методолог. и медико-психол. аспекты здорового образа жизни.- Смоленск: Универсум.- 2004.- С. 34-38.
59. Климкина Е.И., Новиков В.Е., Чемодурова Л.Н. Влияние производных 3-оксипиридина на активность ферментов печени при токсическом гепатите // Вестник Смоленской медицинской академии.- 2004.- № 3.- С. 18-19.
60. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. и др. Диквертин – новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Химико-фармацевтический журнал. – 1995. - № 9. - С. 61-64.
61. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. Новое антиоксидантное средство “Диквертин” // Практическая фитотерапия. – 1997. - № 1. – С. 12-16.
62. Краснюк Е.П., Пустыльник Е.Д. Эффективность нового гепатопротектора Антраль в лечении больных с хроническим токсическим поражением печени // Врачебное дело. – 1994. - № 5-6. – С. 40-43.
63. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Ряховская З.С., Жернова В.С. Лечение гептралом алкогольного поражения печени // Клиническая фармакология и терапия. – 1996. - № 1. – С. 36.
64. Литвинов А.В. Лекарственная коррекция гепатотоксичности изониазида и сочетания изониазида с рифампицином: Автореф. дис. … канд.мед.наук.- М., 1984.- 19 с.
65. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Сухарева Г.В., Ткачев В.Д. Антиоксидантная активность гепатотропных препаратов при лечении хронических болезней печени // Терапевтический архив. – 1998. - Т.60.- № 8. - С. 74-77.
66. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Якимчук Г.Н. Эффективность фармакотерапии у больных с хронической патологией печени и состояние ферментов антиоксидантной защиты // Терапевтический архив. – 1995. – Т.67.- № 2. – С. 3-6.
67. Логинов А.С., Решетняк В.Д., Ткачев В.Д. и др. Гепатофальк планта – новый гепатозащитный препарат // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1997. - № 1. – С. 23-26.
68. Лукманова К.А., Шангареева Р.Ф. Коррекция действия гепатотоксинов фитопрепаратом из люцерны // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001. – Т.64.- № 5. – С. 53-55.
69. Лукьянова Л.Д., Попова О.А., Дудченко А.М. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства. - М.:Наука, 1985. - С. 104-124.
70. Любшина О.В., Гречко В.Е., Верткин А.Л., Маев И.В. Эффективность различных гепатопротекторов при печеночной энцефалопатии // Клиническая медицина. – 1999. - Т.77.- № 10. – С. 17-20.
71. Маев И.В., Гуревич К.Г. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепатопротекторами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2001. – Т.11.- № 4. - С. 41-45.
72. Маев И.В., Саечникова Е.Д. Заболевания желчевыводящих путей и печени: лечение препаратом гепабене // Фарматека. – 2004. - № 5. – С. 28-31.
73. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, 14-е изд-е. - М.: Издательство Новая Волна, 2002. – Т.1. – С. 506-510.
74. Минушкин О.Н. Галстена в лечении некоторых заболеваний печени и желчных путей // Клиническая медицина. - 2001. – Т.79.- № 12. – С. 38-41.
75. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. – 2002. - № 6. – С. 55-58.
76. Mуравьева Н.Н. Эффективность применения Лив-52 у детей группы риска по холелитиазу // Больница. – 2001. - № 12. – С.11.
77. Нидерау К. Интерферон и эссенциальные фосфолипиды в лечении хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. – Т. 9.- № 5. - С. 67-68.
78. Николаев С.М., Цыренжапов А.В., Самбуева З.Г. и др. Гепатозащитное действие горечавника бородатого // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001. – Т.64.- № 1. – С. 49-50.
79. Николаенко А.Н. Концептуальные подходы в разработке высокоэффективных лекарственных препаратов нового поколения класса “Эрбисол” // Физический вакуум и природа. – 1999. - № 4. – С. 129-136.
80. Новиков В.Е., Лосенкова С.О. Фармакология производных 3-оксипиридина // Обзоры по клин. фармакологии и лекарственной терапии.- 2004.- Т. 3.- № 1.- С. 2-14.
81. Новиков В.Е., Лосенкова С.О., Климкина Е.И., Левченкова О.С. Фармакологические эффекты новых соединений группы антиоксидантов // Актуальные проблемы клин. медицины: Матер. научно-практ. конф.- Смоленск: Из-во СГМА.- 2004.- С. 137-144.
82. Новожеева Т.П. Средства активации систем детоксикации среди циклических и линейных производных мочевины: Автореф. дис. … докт. биол. наук. – Томск, 1997. – 42 c.
83. Нурмухаметов Р. Новые перспективы лечения алкогольной болезни печени. // Consilium Medicum. - 2000. – Т. 2.- № 7. – С. 309-310.
84. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Фарминдекс Практик, 2002. - Вып.3. - http: // pharmindex.ru/practic/3 hepat.html.
85. Оконенко Л.Б., Айдарханова Б.Б., Рахметова А.А. Витамин Е и прополис как антиоксиданты при избыточном поступлении в организм полиненасыщенных жирных кислот // Вопросы питания. – 1988. - № 4. – С.68-70.
86. Панасенко А.И., Мартыновский А.А., Дроговоз С.М. Гепатозащитная и антиоксидантная активность некоторых метокси- и нитрозопроизводных акридинил-9-тиоуксусных кислот // Фармакология и токсикология. – 1987. - № 6. – С. 95-96.
87. Подымова С.Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени // Клиническая фармакология и терапия. –1996. - №1. – С. 40-43.
88. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клиническая медицина. – 1998. –Т.76.- № 10. – С. 45-48.
89. Поправко С.А., Соколов И.В., Торгов И.В. Биоантиоксиданты. – Черноголовка, 1983. – 286 с.
90. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – Т.12.- № 2. – С. 73-76.
91. Рахматуллаев Ф.Х., Хакимов З.З. Эффективность фитина в коррекции нарушений детоксицирующей функции печени крыс при синдроме длительного сдавливания в препубертатном периоде // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001.- Т.64.- № 1. – С. 71-73.
92. Резникова М.М. Лечение эритродермий // Русский медицинский журнал. – 1998. – Т.6.- № 6. - http: // www.rmj.ru.net.
93. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А. Возможности и перспективы применения гептрала при лечении поражений печени у детей с онкогематологическими заболеваниями // Терапевтический архив. – 1998. – Т.70.- № 10. – С. 48-51.
94. Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под общей ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева // Болезни печени и билиарной системы / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева, А.И. Хазанова // - М.: Медицина, 1995. - Т.2. – 528 с.
95. Рыжикова М.А., Фархутдинов Р.Р., Сибиряк С.В., Загидуллин Ш.З. Влияние водных извлечений из некоторых растений на процессы свободнорадикального окисления // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1999. – Т.62.- № 2. – С. 36-38.
96. Сальникова С.И. Оптимизация поиска и создание синтетических гепатопротекторов в ряду производных триазола, вензоксазола, глюкозамина и антрахиносукцинамовых кислот // Автореф. дис. … докт. биол. наук – Ст. Купавна, 1993. – 46 с.
97. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию печени при экспериментальном токсическом гепатите // Бюл. эксперим. биол. и мед. – 1999. - Т. 127.- № 4. - С. 392-394.
98. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1995. – Т.59.- № 1. – С. 24-26.
99. Саратиков А.С., Венгеровский А.С., Чучалин В.С. и др. Гепатозащитные свойства солянки холмовой // Химико-фармацевтический журнал. – 1990. - № 6. – С. 38-40.
100. Саратиков А.С., Литвиненко Ю.А., Буркова В.Н. и др. Гепатопротективные свойства липроксола // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2002. – Т. 65.- № 2.- С. 31-33.
101. Саратиков А.С., Новожеева Т.П. Эффективность ферментиндуцирующих средств при токсическом поражении печени D-галактозамином // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. – 2003. - №1. – С. 26-28.
102. Саратиков А.С., Новожеева Т.П., Венгеровский А.И. Эффективность ферментиндуцирующих средств при экспериментальном поражении печени тетрахлорметаном // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2003. – Т.66.- № 4. - С. 47-49.
103. Симон В.А. Цитохром Р-450 и взаимодействие лекарственных веществ // Русский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2002.- Т.12.- № 6. – С. 25-30.
104. Сипров А.В. Фармакологическая коррекция побочных эффектов некоторых противоопухолевых средств препаратами с антиоксидантным типом действия: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Саранск, 2004. – 19 с.
105. Скакун Н.П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1993. - № 1. – С. 69-75.
106. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. - Тернополь: Збруч, 1995. – 272 с.
107. Смирнова О.В. Влияние некоторых лекарственных препаратов на содержание продуктов ПОЛ и неферментных антиоксидантов у больных хроническими заболеваниями печени // Современные аспекты патогенеза и лечения заболеваний органов пищеварения. – Ставрополь, 1988. – С. 232.
108. Соловьев Н.А. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреотитом: Автореф. дис…. канд. мед. наук.- М., 2002.
109. Солонина Н.В. Фармакологическая коррекция препаратами с антиоксидантным действием некоторых токсических эффектов свинца в эксперименте: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Саранск, 2003. – 18 с.
110. Спрыгин В.Г., Кушнерова Н.Ф. Влияние комплексного полифенольного препарата “Калифен” на процессы восстановления биохимических показателей печени после поражения этиловым спиртом // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2002. - № 4. – С. 22-26.
111. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Колхир В.К. и др. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорметановом гепатите у крыс // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 1999. - № 3. – С. 44-47.
112. Тихонов А.И., Будашкова Т.И., Порохня Л.А. Применение полифенолов прополиса в терапии гепатобилиарной системы // Актуальные проблемы гастроэнтерологии. – Днепропетровск, 1989. – С.297.
113. Туркина Т.И., Марченко Л.Ф., Сапелкина Л.В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении детей, больных сахарным диабетом I-го типа // Медицинский научный и учебно-методический журнал. – 2002. - № 9. – С. 82-87.
114. Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. Дигидрокверцетин – новая антиоксидантная и биологически активная пищевая добавка // Вопросы питания. – 1997. - № 6. – С. 12-15.
115. Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. и др. Средство для комплексной терапии заболеваний “Диквертин”: получение, стандартизация, фармакологические свойства и клинические испытания // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств природного происхождения: Материалы I межд. съезда. – Выборг, 1997. – С. 67-71.
116. Учайкин В.Ф., Лучшев В.И., Жаров С.Н. и др. Новый отечественный фосфолипидный препарат “Фосфоглив” как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами. // Клиническая медицина. – 2000. – Т.78.- № 5. – С. 39-42.
117. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В., Писарев А.Г. Лив-52 – новый взгляд на эффективность при острых и хроничских вирусных гепатитах у детей // Детские инфекции. – 2003. - № 3. – С. 41-44.
118. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. – 2003. – № 10. – С. 94-103.
119. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. – 2003. - № 10. – С. 40-47.
120. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов // Фарматека. – 2004. - № 4. – С. 45-55.
121. Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1999. – Т.62. - № 1. – С. 62-64.
122. Харченко Н.В., Бородина Т.В. Современные гепатопротекторы в комплексном лечении больных хроническим гепатитом // Провизор. – 1999. - №5. –http:// www.provisor. Kharkov.ua /archive// hepa.htm.
123. Хворостинка В.Н., Моисеенко Т.А. Антиоксиданты в экспериментальной и клинической гепатологии // Врачебное дело. - 1991. - № 7. – С. 17-21.
124. Цепова Е.Л. Клиническая фармакодинамика олифена и ?-токоферола в комплексной терапии больных хроническим лимфолейкозом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - Смоленск, 2000. – 22 c.
125. Цыганкова Г.М. Влияние мексидола на развитие токсического гепатита: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Смоленск, 2003. - 21с.
126. Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В., Смирнов А.В., Ковалев О.Б. Опыт применения препарата Лив-52 для улучшения качества жизни при острых и хронических вирусных гепатитах у детей // Тез. докл. X Российского национ. конгресса “Человек и лекарство”. - Москва, 2003. – С.404.
127. Шарипов К.О. Роль органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. – 2002. - №3. – С.41-44.
128. Широкова Е.Н., Ешану В.С., Ивашкин В.Т. Хофитол в терапии неалкогольного стеатогепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т.14.- № 2. – С. 74-77.
129. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. – 2004. – Т.12.- №5. – С. 248-250.
130. Эмануэль И.М., Обухова Л.К., Дубур Г.Я. Гепатопротекторная активность 2-6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроксипиридина // Доклады АН СССР. – 1985. - №5. – С. 1271-1274.
131. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т.12.- №1. – С. 84-87.
132. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечениe // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11.- №5. – С.291-296.
133. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии // Фарматека. – 2003. - № 10. – С. 47-52.
134. Яковенко Э.П., Щербатых С.И., Григорьев П.Я. и др. Эффективность терапии больных хроническими гепатитами гепатопротекторами // Вопросы клинической медицины: Тез. науч.- практ. конф. – М., 1989. – С. 228-231.
135. Яковлева Л.В., Бунятян Н.Д., Герасимова О.А. и др. Эффективность растительного полифенольного препарата пифламина при лекарственном поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. – Т.61.- № 6. – С. 48-50.
136. Abittan Ch, Lieber CS. Alcohol liver disease // Clin. Percpect. Gastroenterol. – 1999. – Sept-Oct. – P. 257-263.
137. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Ann. Hepatol. – 2002. – № 1. - P.12-19.
138. Berkson B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alhalipoic acid (thioctic acid), silymarin and selenium: three case histories // Med. Klin. - 1999.- Vol. 15, suppl. 3. – P. 84-89.
139. Bird G.L.A., Panos M.Z., Poison R. et al. Activity of polyunsaturated phosphatidilcholine in HbsAg negative chronic active alcoholic hepatitis // G. Gastroent. - 1991. – Vol. 29, suppl. 2. – P. 21-24.
140. Cerruti R., Sichel M.P., Perin M. et al. Psychological distress during purperium, a novel therapeutic approach using S-adenosil-methionine // Curr. Ther. Res. – 1996. – Vol. 53. - P. 707-716.
141. Combs G.F., Combs S.B. The role of selenum in nutrition. – Orlando, 1986. – P.532-538.
142. Cuendet M, Pezzuto M. The role of cyclooxygenase and lipoxygenase in cancer chemoprevention // Drug metabol. Drug interact. – 2000. – № 17. – P.109-157.
143. Feher J., Lang I., Gogl A. et al. Effect of ornitineaspartate infusion on eleveted serum ammonia concentration in cirrhotic patients – results of a randomized, placebo-controlled double-blind multicentre trial // Med. Sci. Monit. – 1997 - № 3. – P. 5-9.
144. Goel A., Dhawan D. Preventive effects of Liv.52 and nicotinamide adenin dinucleotid phosphate hydrogen (NASPH)-dependend lipid peroxidation in the liver of carbon tetrachloride-intoxicated rats // Probe. – 1993. – № 32. - P. 191-214.
145. Kaplan M., Elta G., Furic B. Fat-soluble vitamin nature in primary biliary cirrhosis // Gastroenterol. – 1988. - Vol. 95.- № 3. – Р. 787-792.
146. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: A Superior Protectant Against Liver Damage // Alternative Medicine Review. – 1996. - Vol. 1. - № 4. – P. 258-274.
147. Klebanov G. I., Teselkin Yu. O., Babencova I.V. et al. Effect of lipophilic antioxidants on peroxidation of liposome membranes photosensitized by hematoporphirin derivativs upon He-Ne laser irradiation // Membr. Cell. Biol. – 1996. – Vol. 10.- № 2. – P. 139-143.
148. Klimov A.N., Konstantinov V.O., Lipovetsky B.M. et al. “Essential” phospholipids versus nicotinic acid in the treatment of patients with type IIb hyperlipoproteinemia and ischemic heart disease // Cardiovasc. Drugs Ther. –1995. - № 9. – P. 779-784.
149. Knuechel F. Double-blind study of patients with alcoholic fatty liver // Med. Welt. – 1979. - Vol. 30. – P.411-416.
150. Kuntz E., Neumann-Mangoldt P. Acute peroral trichloroethilen poisoning // Med. Welt. – 1965. – Vol. 16. – P. 2872-2874.
151. Lata J., Dastych M. J., Senkyric M. et al. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition // Unit Lek. – 2001. – Vol. 47. – P. 599-603.
152. Lieber C.S. Alcogol and liver: 1994 update // Gastroenterology. – 1994. – Vol. 106. - P. 1085-1105.
153. Lieber C.S., Robin S.L., Li J. et al. Phosphatidilcholine protects against fibrosis and cirrisis in the baboon // Gastroenterology. – 1994. – Vol. 106. – P. 152-159.
154. Luper S. A review of plants used in the treatment of liver diseases: part 1. // Altern. Med. Rev. - 1998. – Vol. 3. – P. 410-421.
155. Maffei Fasino R., Carini M., Aldini G. et al. Free radicals scavenging action and antienzyme activities of proceanidines from Vitis vinifara. A mechanism for their capillary protective action // Arzneimittell-Forsch. – 1994. – Bd. 44.- № 5. – S. 592-601.
156. Maffei Fasino R., Carini M., Aldini G. et al. Panax ginseng administration in the rats prevents miocardial ischemia-reperfusion damage induced by hyperbaric oxygen: evidence for an antioxidant intervention // Planta Med. – 1999. – Vol. 65. - №7. – P. 614-619.
157. Murase I., Masuda R., Aoi K. The eefects of galactosamine on rat liver cytochrome P-450 activities // Jpn. J. Parmacol. – 1985. – Vol. 37. – P. 151-158.
158. Niederau C. Strohmeyer G., Heinges T. et al. Polyunsaturated phosphatidyl-choline and interferon alpha for treatment of chronic hepatitis B and C: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Hepato-gastroenterology. – 1998. – Vol. 45. – P. 797-804.
159. Packer L., Rimbach G., Virgili F. Antioxidant activity and biologic prpperties of a procyanidin-rich extract from pine (Pinus maritima) bark, pycnogenol // Free Radic. Biol. Med. – 1999. – Vol. 27. - № 5-6. – Р. 704-724.
160. Pessayre D., Mansouri A.M., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial disfunction in steatohepatitis // Am. J. Physiol. 2004. – Vol. 282. – P. 193-199.
161. Pickering R. A comparison beetween the morphologic changes in the livers of hamsters and rats after galactosamine treatment and their correlation with altered serum transaminase levels // Arzneimittel-Forsch. – 1977. – Bd. 27, № 9. – S. 1684-1687.
162. Rala S.K., Gopumadhavan S., Venkataranganna M.V. et al. Protective effect of Liv.52 on Na/K- ATPase activity in paracetamol-induced hepatotoxicity // Medicine Update. - 2002. - № 10. – P. 53-56.
163. Randoz M.Z., Polson R., Johnson R. et. al. Activity of poliunsaturated phosphotidylcholine in HbsAg negative (autoimmune) chronic active hepatitis and alcogolic hepatitis / K. Gundermann, R. Schumacher (Eds). 50th Anniversary of Phospholipid Research (EPL) / International Symposium. – Bingen/Rhein: WBN-Verlag, 1990. – P. 77-81.
164. Saller R., Meier R., Brignoli R. The Use of Silimarin in the Treatment of Liver Deseases // Drugs. – 2001. – Vol. 61. - № 14. – P. 2035-2063.
165. Schuller-Peretz, San Martin F.G. Controlling study using multiply-unsaturated phosphatidylcholine in comparison with placebo in the case of alcoholic liver steatosis // Med. welt. – 1985. – Vol. 72. – P. 517-521.
166. Scirmai E., Hajducovic S., Haley T.J. et al. Studies on radiation protection in rats treated with essential phospholipids of the EPL-substance after roentgen irradiation with 750, 850, and 1200 r // Fortschr. Geb. Rontgenstr. Nuclearmed. - 1968. -Bd. 109. – S. 786-793
167. Soman R.N. Liver protection by Liv.52 in lipid peroxidation // Probe.–1984.-№23.– P.110-111.
168. Teselkin Yu. O., Zhambalova B.A., Babencova I.V. et al. Antioxidant properties of dihydrocqercetin // Biophysics. – 1996. – Vol. 41. - № 3. – P. 621-624.
169. Virgili F., Kobuchi H., Packer L. Procyanidins extracted from Pinus maritima (Pycnogenol): scavengers of free radical species and modulator of nitrogen monoxide metabolism in activated murine RAW 2647 macrophages. // Free Radic. Biol. Med. - 1998. – Vol. 24. - № 7-8. – P. 1120-1129.