МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ АТИПИЧНОЙ ЛЕЙКОПЛАКИИ ШЕЙКИ МАТКИ
Ó 2006 г. Мелехова Н. Ю., Харитонова Л. И.,
Бехтерева И. А., Иванян А. Н., Благодыр О. В., Овсянкина Н. Л.
В статье отражены данные клинико-морфологических исследований 103 пациенток с различными формами лейкоплакии шейки матки. При проведении патоморфологического исследования в зависимости от формы лейкоплакии пациентки были разделены на группу простой и веррукозной лейкоплакии. Так для веррукозных атипических лейкоплакий шейки матки характерна кольпоскопическая картина грубой лейкоплакии, морфологически сочетаний лейкоплакии с цервикальной интраэпителиальной неоплазией, высокая пролиферативная активность с достоверно большим число патологических митозов, инфицирование вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска в численном выражении определяемыми как высокая вирусная нагрузка. То есть веррукозную лейкоплакию можно отнести к предраковым процессам шейки матки, которые требуют адекватного деструктивного лечения в комплексе с противовирусными средствами.
Проблема патологических состояний шейки матки
привлекает к себе огромное внимание врачей гинекологов в виду высокой
распространенности и трудности диагностики. Актуальность изучения диагностических аспектов лейкоплакии шейки
матки не вызывает сомнений. До сих пор остаётся дискутабельным вопрос, к чему
относить лейкоплакию шейки матки: к
предраковым заболеваниям или последствиям проведения деструктивного воздействия
на шейку матки [1,4].
Некоторыми авторами используется термин
«физиологический гиперкератоз»[4]. Однако общеизвестным является тот факт, что
наличие ороговения можно рассматривать
как косвенный маркер папилломавирусной инфекции. Используемые для диагностики
методы такие, как расширенная кольпоскопия, РАР-smear исследования,
морфологические, молекулярно-биологические, позволяют лишь констатировать
наличие лейкоплакии шейки матки без определения каких-либо тенденций к
опухолевому росту и клинической значимости в плане преонкологической патологии[2,3,9].
По статистическим данным частота лейкоплакии шейки
матки составляет всего 0,7 на 100000, в структуре гинекологической
заболеваемости 7,4%. Определено, что данная патология достоверно чаще
встречается у пациенток старшего возраста[1,8].
Учитывая вирусную природу онкопатологии шейки матки и
важность адекватной диагностики и терапии предраковых состояний, актуальность
изучения клинико-морфологических
аспектов лейкоплакии шейки матки не вызывает сомнения.
Целью нашего исследования явилось улучшение
методов диагностики лейкоплакии шейки матки.
Материалы и методы исследования: в
исследование были включены 103 пациентки, которым на основании данных
расширенной кольпоскопии был поставлен диагноз лейкоплакия шейки матки. При
проведении патоморфологического исследования пациентки были разделены на две
репрезентативные группы. Первую группу составили 67 пациенток, которым
гистологически был выставлен диагноз простой лейкоплакии, а вторую группу – 36
пациенток, которым была диагностирована веррукозная лейкоплакия шейки матки.
Все пациентки были обследованы на наличие папилломавирусной инфекции методом
полимеразной цепной реакции. 48 пациенткам из обеих групп (31 и 17
соответственно) проведено определение
косвенной вирусной нагрузки методом геномной амплификации Digene тест. Кроме того, для верификации диагноза
дополнительно нами было проведено исследование митотической активности по
методу Алова И. А., а также изучение пролиферативной активности многослойного
плоского эпителия с использованием
моноклональных антител Кi-67 (DAСO, Дания).
При обсуждении полученных результатов установлено: средний
возраст пациенток обеих групп составил 28,9+0,1 года и по группам
достоверно не отличался (p=1). Данные
менструального, сексуального, репродуктивного анамнеза по группам так же не
отличались. Обращал на себя внимание более ранний возраст полового дебюта среди
пациенток 2 группы и достоверно большее число половых партнеров (p<0.05).
Особого внимания, на наш взгляд заслуживает заболеваемость
сексуально-трансмиссивными заболеваниями, которая рассматривается некоторыми
авторами как фактор риска развития онкопатологии шейки матки. На первом месте
были хламидийная и микоплазменная инфекции, а также генитальный герпес. При чем
по группам они достоверно не отличалась.
Значимым, по нашему мнению, является факт использования
различных способов контрацепции. При анализе контрацептивного анамнеза,
обращало на себя внимание пренебрежение барьерной контрацепцией пациенток из
обеих групп. Только 34% больных из 1 группы и 27% больных из 2 применяли методы
барьерной контрацепции. Так, по мнению В.Н. Прилепской, именно использование
барьерной контрацепции является одним из доступных способов профилактики
папилломавирусной инфекции и плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки
матки в частности[1,5].
Критерием распределения пациенток на группы являлась
совокупность данных расширенной кольпоскопии и морфологического исследования.
Цитологический метод, позиционируемый некоторыми авторами как идеальный метод
скрининга, имел в нашем исследовании низкую эффективность (45%).
Основными кольпоскопическими маркерами являлось наличие
белесых наслоений, иногда в виде «грубых» бляшек, не удаляемых тампоном. Интересным является факт сочетания
лейкоплакии с другими кольпоскопическими атипическими эпителиями. Так в 1
группе лейкоплакия была более тонкой и чаще сочеталась с уксусно-белым
эпителием или немыми йод-негативными зонами (21 и 17%), во 2 группе «грубая»
лейкоплакия сочеталась с мозаикой и пунктацией (32 и 21%).
При оценке состояния влагалищного биотопа достоверно чаще у
пациенток 2 группы имелись нарушения микроэкологии влагалища со сдвигом в
сторону дисбиоза, со снижением содержания лактобацилл (34%), воспалительный тип
мазка имелся у 12%. Это подтверждает мнение о том, что именно папилломавирусные
поражения шейки матки сопровождаются дисбиотическими изменениями
влагалища[6].
Таким образом, при анализе факторов риска, особенностей
кольпоскопической картины, можно предположить, что лейкоплакия шейки матки
является ВПЧ-ассоциированным заболеванием.
При
проведении углубленного морфологического исследования у пациенток 1-ой группы простая лейкоплакия характеризовалась
наличием утолщенного покровного эпителия. В основном за счет увеличения числа
клеток шиповатого слоя с сохранением их комплексности, не резко выраженной базально-клеточной
гиперактивностью, наличием кератоза поверхностного и промежуточного слоёв.
Имелись явления акантоза-погружение эпителиальных слоев в подэпителиальную соединительную
ткань (52,2%). У 70% пациенток морфологическая картина характеризовалась
наличием койлоцитов-патогомоничного признака-основного маркера
папилломавирусной инфекции. Явления цервикальной интраэпителиальной неоплазии
(ЦИН) не наблюдались. При подсчёте митотической активности обращало на себя
внимание, что при данном виде лейкоплакии встречаются нормальные формы митоза и
отсутствуют или редко
встречаются.патологические формы. При этом митотическая активность в среднем не
превышает 10%. Определяя пролиферативную активность мы выявили единичные
позитивные включения с Кi-67
преимущественно в базальном слое многослойного эпителия.
Для веррукозной формы лейкоплакии характерны резко
выраженная базально-клеточная гиперактивность, акантоз с прорастанием тяжей
соединительно-тканной стромы на всю толщу многослойного плоского эпителия,
который имелся у достоверно большего числа пациенток (45%).
Нарушение цитоархитектоники и слоистости многослойного
плоского эпителия с появлением атипических клеток, что расценивалось как ЦИН различной степени тяжести (69,7 %).
Митотическая активность возросла и достигла, в среднем, 25-30%. Следует
отметить прямую корреляционную зависимость между митотической активностью,
степенью ЦИН и пролиферативной активностью, при этом, чем выше ЦИН, тем выше
пролиферативная активность и число патологических митозов.
Таким образом, используя маркеры
пролиферативной активности в диагностике лейкоплакии шейки матки, особенно
атипичных ее форм, возможен
дифференцированный подход к определению тактики ведения и выбору метода
лечения, а также прогноз заболевания.
Основным методом идентификации
папилломавирусной инфекции является молекулярно-биологическое выявление ДНК ВПЧ
различных типов вируса папилломы человека. Общеизвестным является тот факт, что
около 15 типов ВПЧ являются потенциально онкогенными. В своем исследовании все
пациентки обеих групп прошли молекулярно-биологический скрининг с определением
типа вируса папилломы человека. Данные
у пациенток обеих групп представлены в таблице.
Таблица
1.
Типы
ВПЧ, выявляемые у пациенток с различными формами лейкоплакии шейки матки.
|
Тип
ВПЧ |
1
группа Простая
лейкоплакия |
2
группа Веррукозная
лейкоплакия |
|
16
тип |
22% |
27% |
|
18
тип |
17% |
19% |
|
31
тип |
6% |
5% |
|
33
тип |
5% |
5% |
|
35
тип |
3% |
4% |
|
39
тип |
3% |
3% |
|
45
тип |
2% |
2% |
|
49
тип |
7% |
2% |
|
52
тип |
7% |
6% |
|
56
тип |
6% |
4% |
|
58
тип |
1% |
1% |
|
59
тип |
5% |
2% |
|
61
тип |
1% |
1% |
|
63
тип |
1% |
1% |
|
66
тип |
1% |
3% |
|
Сочетание |
14% |
17% |
|
Отрицательные |
4% |
1% |
Как
видно из данных таблицы отрицательными на ДНК ВПЧ оказались всего 4% пациенток
с простой лейкоплакией и 1% с веррукозной.
Однако
само по себе наличие инфицирования вирусом папилломы человека, даже высокого
канцерогенного риска не является предраковым состоянием. Американскими
исследователями несколько лет назад для скрининга рака и предрака шейки матки
предложено косвенное определение клинически значимой вирусной нагрузки с
использованием метода гибридного захвата (Dijene тест) [10]. Из 103 пациенток с различными формами
лейкоплакии шейки матки методом геномной амплификации мы обследовали 42
пациентки. По рекомендации фирмы производителя клинически значимой считалась
нагрузка 100 и более RLU
(унифицированные люминесцентные единицы). Далее, следуя рекомендациям
американских ученых, от 100 до 300 RLU мы
считали клинически значимой вирусной нагрузкой, более 300 RLU считалось высокой вирусной нагрузкой с большим
онкологическим потенциалом.
Так
оказалось, что подавляющее большинство пациенток с простой лейкоплакией шейки
матки имели относительно низкую нагрузку, которая в среднем составила 98,4+11.1
RLU, а для веррукозной лейкоплакии была характерна
высокая вирусная нагрузка более 300 RLU,
составившая в среднем 304,1+7.1 RLU. Таким
образом, можно сделать следующие выводы, что для веррукозных атипических
лейкоплакий шейки матки характерна кольпоскопическая картина грубой
лейкоплакии, морфологически сочетаний лейкоплакии с цервикальной
интраэпителиальной неоплазией, высокая пролиферативная активность с достоверно
большим число патологических митозов, инфицирование вирусами папилломы человека
высокого канцерогенного риска в численном выражении определяемыми как высокая
вирусная нагрузка. То есть веррукозную лейкоплакию можно отнести к предраковым
процессам шейки матки, которые требуют адекватного деструктивного лечения в
комплексе с противовирусными средствами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы
(клинические лекции) / Под ред. проф. В. Н. Прилепской.- 2-е изд.- М.:
МЕДпресс, 2000. – 432 с.
2. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю., Шкредова И.Н., Калоева З.В.
Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом
папилломы человека // Гинекология. – 2003. – том 5. - №5. – с.28 – 29.24.
3. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки
у пациенток различного возраста: Дисс…д-ра м. н.-М.-2005.-297 с.
4. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки
матки. – М.: Аэрограф-медиа, 2001.- 112 с.: ил.
5. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение
вируса папилломы человека в развитии диспластических поцессов шейки матки // Гинекология.
– 2000. – том 2. - № 3. – с. 80 – 82.
6. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних
отделов гениталий (клиника, диагностика и лечение) // Дисс. До-ра мед.наук. –
М., - 2003. – 273 с.
7. Фролова И.И. Клинико–морфологические исследования
дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей
гинекологической патологии.// Автореф… дисс. к.м.н. М., - 2002.
8.
Berkhout R. J. M., Bouwes Bavinck J. N., ter
Schegget J. Persistence of Human
Papillomavirus DNA in
Benign and (Pre)malignant Skin Lesions from Renal Transplant Recipients. J. Clin.
Microbiol. 38: 2087-2096, 2000
9.
Bosch F. X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C. J.
L. M., Shah K. V. The causal relation between human papillomavirus
and cervical cancer. J Clin Pathol
55: P.244-265, 2002.
10.
Cubie H. A., Seagar A. L., Beattie G. J., Monaghan S., Williams. A
longitudinal study of HPV detection and cervical pathology in HIV infected
women. Sex Transm Infect 2000;
76: P.257-261.
11.
Gross G.E. & Barrasso R. Humman Papilloma Virus Infection. A
Clinical Atlas.1997.
MORPHOLOGICAL MARKERS IN
DIAGNOSTICS OF THE VERRUCOUS CERVICAL
LEUKOPLAKIA
Melekhova N. U.,
Kharitonova L. I., Bekhtereva I. A., Ivanjan A. N., Blagodir O. V., Ovsjankina
N. L.
In this article the
information of clinicopathologic researches of 103 women are reflected with the
different forms of cervical leukoplakia. At realization of pahtomorphological research depending on the form leukoplakia all
women were divided on two groups such as
simple leukoplakia and verrucous leukoplakia. On colposcopy verrucous leukoplakia is characterized
by presence of the picture of the gross leukoplakia. The verrucous leukoplakia is
combined with CIN, high proliferative activity and the authentically large
number of pathological mitosises. Also high viruses loading and HPV high
carcinogenic risk takes place in this research. Thus the verrucous leukoplakia is possible to precancerous processes of cervix of the uterus, which
requires adequate destructive treatment in a complex with antiviral medicaments.
АВТОРЫ
Мелехова Н. Ю., доктор
медицинских наку, кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС Смоленской
государственной медицинской академии.
Харитонова Л. И., врач-гинеколог,
соискатель кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС СГМА.
Бехтерева И. А., кандидат медицинских наук, доцент кафедры
патологической анатомии СГМА.
Иванян А.Н., профессор, доктор медицинских наук, зав. кафедрой
акушерства и гинекологии ФПК и ППС СГМА.
Благодыр О.В., аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС
СГМА
Овсянкина Н.Л.,
врач-гинеколог, соискатель кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС
Адрес
для переписки:
214036
г.Смоленск, ул. П.Алексеева, д.26, кв.32
Мелеховой
Наталье Юрьевне
Т.84812616381
Моб.89107849400
Email:Melechova@yandex.ru
gynea@yandex.ru
Кафедра патологической анатомии Смоленской государственной
медицинской академии
Смоленский областной институт патологии
Поступила в редакцию 18.10.2006.