УДК 612.133

ББК 54.102

М48

Мелькумянц A.M., Балашов С.А.

Механочувствительность артериального эндотелия. - Тверь:Издательство “Триада”, 2005. - 208 с., ил. 44. ISBN 5-94789-133-6

Рассмотрена история исследований, приведших к выявлению чувствительности артерий к скорости течения по ним крови. Подробно проанализированы работы, в которых доказывается, что клетки эндотелия, воспринимая действующую на них со стороны текущей крови силу вязкого трения - напряжение сдвига, регулируют в соответствии с ее величиной сопротивление артериальных сосудов. Освещены современные представления о механочувствительности артериального эндотелия. Продемонстрирована роль регуляции артериальных сосудов, определяемой механочувствительностью эндотелия, в функционировании системы кровообращения.

Книга рассчитана на физиологов, биомехаников и патофизиологов, занимающихся исследованиями сердечно-сосудистой системы.

В книге 44 рисунка; список цитированной литературы содержит 446 источников,

В физиологии кровообращения наиболее значительным событием последнего времени стало выявление роли эндотелия в регуляции функции сосудов. Еще в конце 70-х годов прошлого века за монослоем эндотелия признавали лишь две функции: барьерную - его способность препятствовать проникновению (форменных элементов крови в сосудистую стенку, и антитромбогенную - способность клеток эндотелия синтезировать и выделять в кровь вещества, препятствующие внутрисосудистому свертыванию крови. Эндотелий рассматривали как некое покрытие, выстилающее изнутри поверхность всех сосудов и камер сердца и специально приспособленное для контакта с кровью.

Однако само расположение слоя эндотелиальных клеток - на границе между кровью и структурами сосудистой стенки - давало основание полагать, что эндотелий может играть более серьезную роль в функционировании сосудистой системы. Так, в 1966 году один из первых исследователей эндотелия лауреат Нобелевской премии Говард Флори, заметив, что в настоящее время эндотелий представляется просто “целлофановой пленкой”, покрывающей сосудистую систему изнутри, высказал предположение о том, что в ближайшее десятилетие могут быть получены совершенно новые данные, которые приведут к кардинальному пересмотру представлений о функции клеток эндотелия (Florey, 1966).

Лорд Флори лишь чуть-чуть ошибся в сроках. Быстрая, революционная смена взглядов на роль эндотелия в функционировании сосудистой системы произошла в 1980 году, когда сотрудник Роберта Фурчготта Джон Завадски заметил, что сегменты магистральных артерий кролика по-разному реагируют на ацетилхолин: одни сегменты под действием низких концентраций ацетилхолина расслаблялись, тогда как другие были способны лишь сокращаться в ответ на действие высоких концентраций этого агента. Занявшись исследованием этого феномена, Фурчготт выяснил, что расслабляются при действии низких концентраций ацетилхолина лишь сегменты с сохраненным эндотелием. Если же эндотелий в процессе подготовки препарата повреждался, то такой сегмент сосуда утрачивал способность расслабляться в ответ на ацетилхолин (Furchgott, Zawadzki, 1980). Специальными опытами авторы установили, что в ответ на активацию М-холинорецепторов эндотелиоциты выделяют вещество, снижающее тонус гладких мышц и названное ими “эндотелиальный фактор расслабления” (endothelium-derived relaxing factor).

Эта работа вызвала лавинообразный поток исследований, посвященных выяснению функции эндотелиальных клеток. Итогом этих исследований стало кардинальное изменение представлений о роли эндотелия в функционировании сосудов и о механизмах регуляции сосудистого тонуса. Выяснилось, что на обращенной в просвет сосуда мембране эндотелиальных клеток находятся как различные ферменты и их ингибиторы, так и рецепторы ко многим вазоактивным веществам. Оказалось, что дилататорное действие не только ацетилхолина, но и АТФ, гистамина, брадикинина, тромбина и ряда других сосудорасширяющих агонистов опосредуется клетками эндотелия. Эти вазоактивные вещества, воздействуя на соответствующие рецепторы, расположенные на мембране эндотелиоцитов, стимулируют синтез и выделение эндотелиального фактора расслабления, который, собственно, и снижает тонус гладких мышц сосудов. Производимый эндотелием фактор расслабления был позднее идентифицирован как оксид азота, а пионерские работы в этой области были удостоены в 1998 году Нобелевской премии, которую получили Р. Фурчготт, Л. Игнарро и Ф. Мурад.

Таким образом, в течение относительно короткого промежутка времени стало ясно, что эндотелий активно участвует в регуляции сосудистого тонуса. Сегодня общепризнано, что тонус сосудов и, следовательно, их диаметр и гидравлическое сопротивление в большой мере определяются состоянием и функцией эндотелия.

Однако предположение о том, что эндотелий может активно участвовать в регуляции тонуса гладких мышц сосудов, было высказано задолго до открытия Фурчготта. Еще в пятидесятых годах XX века С. Род-бард предположил, что эндотелиальные клетки обладают способностью изменять гладкомышечный тонус при изменениях действующей на них со стороны текущей крови силы вязкого трения. Благодаря такому свойству эндотелиоцитов диаметр артерий должен был, по мнению Родбарда, меняться при изменении скорости кровотока. Поскольку в то время, когда было высказано это предположение, не было никаких экспериментальных оснований, позволявших предполагать, что эндотелий играет какую-либо активную роль в регуляции сосудистого тонуса, это предположение представляло собой лишь смелую гипотезу. Однако, когда в конце семидесятых годов В. Смиешко и В.М. Хаютин экспериментально установили, что артерии действительно расширяются при увеличении в них скорости кровотока, гипотеза Родбарда о механочувствительности эндотелия и его способности регулировать тонус сосудов была востребована для объяснения этого явления. Замечательно, что открытие чувствительности артерий к скорости кровотока практически совпало по времени с появлением первых сведений о способности эндотелия влиять на тонус сосудистых гладких мышц. Вместе эти два открытия делали весьма правдоподобным предположение о том, что клетки эндотелия способны воспринимать механическое воздействие, оказываемое на них текущей кровью, и регулировать тонус артериальных сосудов соответственно величине этого воздействия.

Авторам посчастливилось оказаться одними из первых исследователей механизма чувствительности артерий к скорости кровотока. Будучи сотрудниками одного из первооткрывателей реакции артерий на повышение скорости кровотока профессора Владимира Михайловича Хаютина, мы в начале восьмидесятых годов прошлого века получили задание выяснить, благодаря чему осуществляется эта ранее неизвестная реакция сосудов. Таким образом, вся история исследований, приведших к экспериментальному доказательству наличия у эндотелиоцитов чувствительности к механическим силам, прошла перед нашими глазами и при нашем активном участии. Основной задачей более позднего этапа исследований стало выяснение функциональной роли этой регуляции артерий. Именно этим двум вопросам - доказательству способности клеток эндотелия регулировать тонус артериальных сосудов в соответствии с величиной действующего на него напряжения сдвига и анализу значения этого механизма регуляции сосудистого тонуса для функционирования системы кровообращения - и посвящена настоящая монография.

Основное внимание в книге уделено нашим собственным исследованиям, осуществленным в период с 1980 по 2000 годы. В течение этих двадцати лет нам довелось тесно контактировать со многими замечательными людьми, оказавшими влияние не только на наши представления о регуляции кровообращения, но и на наше мировоззрение. Мы глубоко благодарны В.М. Хаютину, который инициировал эту работу и в течение многих лет поддерживал пас своим могучим интеллектом и энциклопедическими знаниями. Авторы признательны В. Смиешко, неизменно благожелательному, многому нас научившему и всегда использовавшему любую возможность помочь нам в работе. Многие эксперименты, описанные в этой книге, авторы осуществили совместно с Е.С. Веселовой, Е.Л. Мещерским, А.Г. Захаровым и С.П. Картамышевым, которым мы благодарны за помощь и сотрудничество. Наконец, мы считаем своим приятным долгом поблагодарить А.Г. Захарова, А.К. Цатуряна и Н.Х. Шадрину, взявших на себя труд прочитать рукопись этой книги и сильно способствовавших ее улучшению.

1.1. Расширение бедренной артерии при рабочей гиперемии:

восходящая артериальная дилатация ........................................... 8

бедренной артерии при рабочей гиперемии .............................. 12

к скорости кровотока................................................................... 13

скорости течения перфузионного раствора ............................... 20

скорости кровотока...................................................................... 25

Реакции артерий на повышение вязкости перфузионных растворов ..................................................... 28

Реакции артерий на изменения вязкости крови ................. 30

Роль эндотелия в реакциях артерий на изменения вязкости крови ...................................................................... 33

Сравнение реакций артерий, вызываемых одинаковым повышением вязкости и расхода крови .............................. 33

Реакции артерий на повышение кровотока при различной вязкости крови ............................................ 36

Глава IV

триггер дилататорной реакции артерий на увеличение напряжения сдвига ....................................................................... 42

Измерение жесткости эндотелиальных клеток в культуре .................................................................. 46

свойства эндотелия....................................................................... 51

О возможной роли гликокаликса в реакциях артерий на повышение напряжения сдвига....................................... 57

5.1. Эндотелиальный фактор расслабления (ЭФР)

гладких мышц............................................................................... 60

5.2. ЭФР, выделяющийся в ответ на механический стимул............. 63

5.3. О различных медиаторах, выделяемых клетками эндотелия

в ответ на механический стимул ................................................. 70

5.4. Эндотелиальный фактор гиперполяризации ............................. 74

6.1. Количественные характеристики реакций артерий

на изменения скорости кровотока .............................................. 80

6.2. Чувствительность к скорости кровотока артериол и венул ..... 86

6.3. Реакция артерий на долговременные изменения

напряжения сдвига ....................................................................... 89

7.1. Рабочая гиперемия ....................................................................... 93

7.2. Адаптация гидравлического сопротивления артерий

к изменениям вязкости крови .................................................... 100

7.3. Антиконстрикторное действие механочувствительности эндотелия......................................... 102

К истории развития представлений об антиконстрикторной функции эндотелия................ 109

О гиперконстрикции сосудов, пораженных атеросклерозом ............................................. 112

Количественные оценки антиконстрикторного эффекта механочувствительности эндотелия................... 114

Влияние механочувствительности эндотелия

на констрикторные реакции сосудистого русла органов ................................................. 118

Механочувствительность эндотелия как антигипертензивный фактор ............................ 130

7.4. Роль механочувствительности эндотелия в регуляции органного кровотока................................................................. 135

О взаимодействии миогенной регуляции тонуса сосудов и регуляции, определяемой механочувствительностью эндотелия ............................... 145

О роли механочувствительности эндотелия в ауторегуляции кровотока................................................ 153

7.5. Роль механочувствительности эндотелия в развитии коллатерального кровоснабжения............................................ 157

Заключение.......................................................................................... 166

Литература........................................................................................... 169

Институт экспериментальной кардиологии

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава РФ

Поступила в редакцию 25.04.2006.