УДК 616.097-053.4+612.43/.45

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ИММУННОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

(grigorjeva.doc)

Ó 2007 г. Григорьева В. Н.

В статье отражены взаимосвязи иммунной и эндокринной систем в онтогенезе и различные взгляды на проблему тимомегалии у детей раннего возраста.

Под термином тимомегалия (Ивановская Т. Е. и соавт., 1996) принято понимать сохранение нормальной гистоархитектоники тимуса при увеличении его объема и массы выше предельных возрастных значений, сопровождающееся снижением функции (Матковская Т. В., 1988; Зайратьянц О. В., 1987).

Тимомегалия может быть врожденной (первичной) или приобретенной (вторичной) (Ивановская Т. Е., Зайратьянц О. В., 1996). В основе приобретенной тимомегалии лежит первичный или вторичный гипокортицизм, к которому приводят различные состояния: аддисонова болезнь, травмы, воспалительные поражения коры надпочечников или ее разрушение при массивных кровоизлияниях и опухолевом процессе; гипоталамические синдромы при васкулитах, прогрессирующей, нередко окклюзионной гидроцефалии, опухолях головного мозга и других заболеваниях. При этом развивается иммунодефицитный синдром, сходный с наблюдаемым при врожденной тимомегалии (Ивановская Т. Е. и соавт., 1996).

Врожденная тимомегалия сопровождается снижением секреции гормонов при увеличенном и правильно сформированном органе на фоне дисфункции нейро-эндокринной системы, гиперплазии лимфоидной ткани, нарушения обменных процессов в сочетании с врожденными аномалиями развития различных органов и систем (Кузьменко Л. Г., 1996; Ивановская Т. Е., 1996). Некоторые авторы относят тимомегалию к первичным дефицитам клеточной системы иммунитета (Ивановская Т. Е., Зайратьянц О. В., 1996).

Существуют различные взгляды на проблему тимомегалии у детей раннего возраста. Так, Красноперова К. Е. (1986) рассматривает увеличение тимуса у детей раннего возраста при различных неинфекционных воздействиях как проявление адаптационного синдрома с изменениями обменных процессов и дисфункцией системы иммуногенеза. Другие исследователи (Ивановская Т. Е. и соавт., 1996) выделяют врожденную тимомегалию у детей и относят ее к первичным иммунодефицитным состояниям неклассифицируемого типа (класс 17, по номенклатуре ВОЗ). Некоторые авторы рассматривали рентгенологически выявляемое увеличение тимуса у детей раннего возраста как нормальное физиологическое состояние, обусловленное особенностями строения железы (Брюм Э. Б., 1965). Можно было бы согласиться с этим мнением, если бы увеличение тимуса отмечалось у всех детей раннего возраста и, если бы тимомегалия не обнаруживалась у 36% мертворожденных и у 16% детей, умерших на 1 году жизни (Зайратьянц О. В., 1987). Поэтому тимомегалию, встречающуюся у 30-50% детей раннего возраста (Ивановская Т. Е. и соавт., 1996), нельзя отнести к нормальному физиологическому состоянию, и данная проблема требует дальнейшего изучения и анализа.

Придается большое значение установлению координационных связей между нейро-эндокринной и иммунной системами, особенно в период их закладки и развития у плода.

Тимус необходим для нормальной дифференцировки и созревания различных популяций Т-лимфоцитов. Он развивается из эпителиальных клеток третьего и четвертого жаберных карманов на 6 неделе эмбрионального развития. На 7 неделе эпителиальные тяжи спускаются за грудину, сближаются и прилегают к сердцу. Вокруг них формируется соединительнотканная капсула, и появляются первые кровеносные сосуды капиллярного типа. На 3 месяце эмбрионального развития формируются доли тимуса с корковым и медуллярным слоями и тельцами Гассаля. На этом формирование его заканчивается (Кемилева З., 1984; Ярилин А. А., 1999).

Принято разделять онтогенетическое развитие на два периода: первый - с 6-й недели эмбрионального развития до конца 2-го месяца, второй - с начала 3-го месяца и до рождения. В первом периоде тимус представляет собой эпителиальный отросток, а во втором формируется как лимфоэпителиальный орган с врастанием кровеносных сосудов и образованием долей, отграниченных соединительнотканными перегородками (Пол У., 1987 г.).

Лимфоциты, как и остальные элементы крови, образуются из популяции стволовых кроветворных клеток (СКК), которые впервые обнаруживаются на переднем конце эмбрионов позвоночных. Затем СКК появляются последовательно в кровяных островках желточного мешка, в эмбриональной печени (после того, как разовьются сосуды, связывающие желточный мешок с печенью), ненадолго в эмбриональной селезенке и, наконец, в костном мозге, из которого клетки-предшественники Т-лимфоцитов мигрируют в тимус, составляя всего 5% (Партенадзе А. Н., Студеникин В. М., 1998; Ярилин А. А., 1998; Jameson S. C., Travers P, 1997).

Процесс антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе включает в себя три стадии: 1 и 2 стадии протекают соответственно в паракортикальном и кортикальном слоях, а 3 - в медуллярном слое.

На 1 стадии созревания можно обнаружить наиболее ранние, функционально незрелые тимоциты. Эти клетки реагируют с анти-CD71 и анти-CD38 моноклональными антителами и составляют 10% от общей численности популяции тимоцитов человека (Партенадзе А. Н., Студеникин В. М., 1998).

На второй стадии созревания Т-лимфоциты приобретают маркеры кортикальных тимоцитов (CD1), а также экспрессируют антиген Т-хелперов/индукторов (CD4), супрессоров/цитотоксических клеток (CD8) и Е-РОК⁺- клеток (CD2). Все антигены экспрессируются на мембране одновременно, при этом нет разделения лимфоцитов на какие-либо функционально отличающиеся субпопуляции. Это общие тимоциты, составляющие до 80% всех клеток тимуса.

Клетки более поздних стадий дифференцировки определяются в мозговом слое. На них уже не удается выявить маркеры CD71 и CD1. Главной характерной чертой этого этапа развития Т-лимфоцитов является разделение их на различные субпопуляции, имеющие антигены либо CD4, либо CD8. Однако они все еще экспрессируют CD38-антиген, потеря которого указывает на окончательную дифференцировку Т-лимфоцитов. Клетки медуллярного слоя составляют 5-10% всех клеток тимуса (Kisielov P., von Boehmer H., 1995; Leiden J. M., Thompson C. B., 1994).

На всех стадиях дифференцировки на мембране Т-лимфоцитов обнаруживается экспрессия антигена, определяемого с помощью моноклональных антител ОКТ16 и ОКТ17 - это так называемые Pan-Т-маркеры, общие для всех видов Т-лимфоцитов (Макарков А. И. и др., 1997; Партенадзе А. Н., Студеникин В. М., 1998; Чередеев А. Н. и др., 1999; Ярилин А. А., 1996; Fowlkes B. J. et al., 1995; Hollander J. A. et al., 1995; Jotereau F. V. et al., 1992; Yarilin A. A. et al., 1996)

Дифференцировка Т-клеток в тимусе осуществляется путем прямого контакта клеток-предшественников Т-лимфоцитов с нелимфоидными стромальными элементами органа, и при помощи его гуморальных факторов (Никонова М. Ф. и др., 1997; Ardavin C. et al., 1997; Goverman J. et al., 1997; Graham A., 1997).

В гистоархитектонике вилочковой железы выделяют 4 структурно-функциональных зоны (Ивановская Т. Е., Зайратьянц О. В., 1997; Харченко В. П. и соавт., 1998):

1) субкапсулярная зона, где, вероятно, происходит встреча пре-Т-лимфоцитов с нелимфоидным компонентом тимуса, пролиферация и 1 этап созревания Т-лимфоцитов;

2) внутренняя кортикальная зона, где также путем прямого контакта с эпителием и макрофагами, несущими антигены 1 и 2 классов системы HLA и под влиянием тимических гормонов, интерлейкинов, происходит дальнейшее созревание Т-лимфоцитов и становление аутотолерантности (2 этап);

3) медуллярная зона, где располагаются, в основном, зрелые Т-лимфоциты и, вероятно, происходит их окончательное антигеннезависимое созревание в контакте с эпителиальными и интердигитирующими клетками, а также под влиянием тимических гормонов, интерлейкинов (3 этап) и миграция зрелых Т-лимфоцитов из тимуса на периферию;

4) внутридольковые периваскулярные пространства (ВПП), которые по своей структуре и функции соответствуют периферической лимфоидной ткани, особенно развиты в области кортико-медуллярной границы. Они обеспечивают транспорт лимфоцитов, в коре - являются компонентом гемато-тимического барьера, к которому, помимо ВПП, относятся эпителиальные клетки и их базальная мембрана, перициты, базальная мембрана и эндотелий сосудов.

Клеточные популяции тимуса включают нелимфоидные и лимфоидные элементы. Главным представителем нелимфоидного компонента является популяция эпителиальных клеток (Kendall M., 1990). Устойчивые отличия имеются только между двумя их линиями - светлых и темных клеток, имеющих, вероятно, соответственно, экто- и эндодермальное происхождение. Эти субпопуляции клеток различаются по структурным и функциональным признакам. Считается, что именно клетки нелимфоидного ряда ответственны за нормальную дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов за счет выделения ими местнодействующих факторов (нейропептидов, ростовых факторов и др.) (Imhof B. A. et al., 1998; Iwakami N. et al., 1996; Marrack P., 1997; Nossal G.J., 1997; Rocha B. et al., 1995; Speiser D. E. et al., 1994; Sprent J. et al., 1995; Von Boehmer H., 1997; Wu L. еt al., 1995).

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ИММУННАЯ СИСТЕМА

Периферический отдел иммунной системы включает систему органов (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные структуры и диффузная лимфоидная ткань, связанные со слизистыми оболочками и кожей), объединенных системой рециркуляции с относительной автономией субсистем, которые связаны с различными отделами слизистых оболочек (желудочно-кишечного тракта, бронхолегочного аппарата, урогенительного тракта) и кожи (Хаитов Р. М., 1997).

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

Лимфатические узлы дренируют лимфу с определенных регионов тела и контролируют появление в них чужеродных объектов – антигенов и их носителей. Лимфатический узел содержит наружную, корковую и медуллярную зоны. В наружной части коры имеются фолликулы, содержащие В-лимфоциты, среди стромальных элементов находятся фолликулярные дендритные клетки. При развитии иммунного ответа в фолликулах появляются центры размножения. При этом дендритные клетки длительное время сохраняют на своей поверхности антиген, а также вырабатывают лимфотоксины a и b, что является условием для формирования клеток памяти (Сапин М. Р., Этинген Л. Е., 1996). Паракортикальные зоны содержат исключительно Т-лимфоциты, а в строме присутствуют интердигитальные клетки. В различных участках лимфатических узлов содержатся макрофаги. Медуллярная зона содержит мякотные шнуры, образованные ретикулиновыми волокнами, лимфоцитами обоих классов (с преобладанием В-лимфоцитов) и плазматическими клетками, число которых увеличивается при иммунном ответе. Между мякотными шнурами находятся медуллярные синусы – скопления лимфы, собираемой в лимфатические сосуды.

В лимфатических узлах развивается как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ, но второй тип ответа в большей степени отражает специфику иммунологической функции лимфатических узлов. В основе этого лежат особенности микроокружения, которые в условиях антигенной стимуляции способствуют дифференцировке CD4⁺ в хелперы первого порядка (Th1), обеспечивающих развитие клеточных иммунных реакций (Ярилин А. А., 1999).

СЕЛЕЗЕНКА

Селезенка является крупнейшим периферическим органом иммунной системы, играет важную роль в поддержании иммунного гомеостаза организма, в кроветворении, обеспечении противоопухолевой толерантности (Галактионов В. Г., 1998; Йегер Л., 1990; Луговская С. А., 1997). Многофункциональность селезенки обусловлена особенностями ее строения, сочетанием и взаимодействием макрофагальных, тимусзависимых и тимуснезависимых клеточных элементов. Это сегментированный орган, в котором выделяют от 3-5 до 8-24 сосудистых сегментов, функционирующих независимо друг от друга. Каждый сегмент селезенки содержит красную пульпу, которая включает венозные синусы и селезеночные тяжи, и белую пульпу, подразделяющуюся на лимфоидные фолликулы (В-зависимая зона) и ПАЛФ – периартериальные лимфоидные футляры (Т-зависимая зона), на границе красной и белой пульпы находится маргинальная зона и маргинальный синус (Лесков В.П. и соавт., 1997; Таболин В.А. и соавт., 1998; Luk V.P., Abul K., 1998).

Белая пульпа селезенки обеспечивает ее активное участие в иммунных реакциях как клеточного, так и гуморального типа. Однако, разделение в органе на Т- и В-зависимые зоны является условным (Пол У., 1987). Селезенка играет большую роль в окончательной дифференцировке субпопуляций лимфоцитов (Студеникин В. М., 1998). При генетическом недоразвитии органа или его отсутствии после спленэктомии происходит полная потеря функций Т-амплифайеров. Удаление селезенки сразу после рождения животных приводит к потере способности Т- и В-лимфоцитов к кооперативному взаимодействию и сопровождается в дальнейшем уменьшением числа лимфоцитов в тимусе. Разобщенность деятельности клеток тимуса после спленэктомии ведет к нарушению созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов, более раннему апоптозу зрелых форм и формированию в дальнейшем недостаточности клеточного иммунитета. Выявленные изменения свидетельствуют о супрессивных процессах и инволюции тимуса после спленэктомии (Стручко Г. Ю., 1997).

Иммунный ответ в селезенке развивается при попадании антигена в кровь или лимфу. Первичные лимфоидные фолликулы в селезенке представляют собой плотное скопление малых лимфоцитов, прошедших антиген-независимую дифференцировку в костном мозге и фолликулярных дендритных клеток, способных захватывать комплексы антиген-антитело (Симбирцев А. С., 1998). В-лимфоциты первичных фолликулов идентичны по фенотипу В-клеткам крови. При антигенной стимуляции и наличии Т-хелперов в селезенке в результате пролиферации клона В-клеток формируются вторичные лимфоидные фолликулы с герминативными центрами. Фолликулярные дендритные клетки вторичных лимфоидных фолликулов являются источником икосом – специальных частиц, служащих для удержания комплекса антиген-антитело, длительная фиксация которого позволяет контролировать напряженность иммунитета, постоянно стимулируя образование В-клеток памяти (Федосеев В. Н. и соавт., 1997; Цой Т. В., Цывкина Г. И., 1997; Хаитов Р. М., 1999).

В селезенке больше чем в других органах вырабатывается IgM и IgG, синтез которых индуцируют Т-хелперы и дендритные клетки. При удалении селезенки синтез этих иммуноглобулинов снижается и резко возрастает угроза септических заболеваний. Дефицит IgM обуславливает повышенную чувствительность к инфекциям, особенно вызываемым Streptococcus pneumoniae, так как антитела класса IgM являются мощными опсонизирующими факторами, действующими против бактерий с полисахаридной капсулой, которые плохо поддаются фагоцитозу (Бабаева А.Г. и соавт., 1995).

Важную роль как опсонизирующий фактор играет также IgG. В результате энзиматического отщепления от IgG освобождается тетрапептид тафтсин, который в незначительных дозах усиливает фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами, стимулирует функцию естественных киллеров, ускоряет миграцию лимфоцитов и макрофагов, стимулирует макрофкагзависящее обучение Т-лимфоцитов, выработку антител, усиливает токсичность макрофагов. Т-клетки селезенки вырабатывают большое количество интерлейкина – 2 (ИЛ-2), который является одним из важнейших медиаторов иммунной системы (Симбирцев А. С., 1997; Хаитов Р. М., Алексеев Л. П., 1998; Пальцев М. А., 1996; Haque K. N. et al., 1995).

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ТИМУСА

Тимус, являясь одним из центральных органов иммунной системы, одновременно относится и к секреторным органам, так как его эпителиальные клетки синтезируют и секретируют пептидные субстанции, обеспечивающие созревание Т-лимфоцитов на периферии (Галактионов В. Г., 1995, 1998; Иванов В. Т., 1997; Ломакин М. С., Арцимович Н. Г., 1992; Ярилин А. А., 1996; Anderson G., Jenkinson E., 1997; Anderson G. et al., 1996).

Тимус вырабатывает большое количество биологически активных веществ как секретируемых в кровь, так и действующих местно (табл. 1). Тимозиновые пептиды, выделяемые эпителиальными клетками, индуцируют созревание маркеров Т-лимфоцитов, увеличивают их митотическую активность, повышают реактивность Т-хелперов; а нейротрансмиттеры, такие как аргвазопрессин, вазопрессин, окситоцин, нейрофизин, нейронная специфическая энолаза, влияют не только на дифференцировку Т-лимфоцитов, но и принимают участие в модуляции иммунного ответа (Ткаченко Ю. П., 1993; Jamenson S. C. et al., 1995).

Роль гормонов тимуса (тимулина, a₁-тимозина и тимопоэтина) в развитии Т-лимфоцитов состоит, с одной стороны, в подготовке претимоцитов к миграции в тимус, а с другой - в «дозревании» Т-клеток, мигрирующих из тимуса в периферический отдел иммунной системы. Показана способность гормонов тимуса повышать исходно сниженную секрецию Т-клетками интерлейкина-2 (ИЛ-2) и g- интерферона, а также секрецию ИЛ-2, вырабатываемого Т-лимфоцитами, вне тимуса. Полагают, что гормоны тимуса

Таблица 1.

Некоторые характеристики биологически-активных веществ, ассоциированных с тимусом (Ломакин М. С., Арцимович Н. Г., 1992)

ФАКТОР	ХИМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА	ЧИСЛО АМИНО-КИСЛОТ		МОЛ. МАССА, Д
Регуляторные пептиды
Паратимозин a	Полипептид	105	_
Протимозин a	___	113	13500
Тимозин a1	___	28	3108
Тимозин a5	___	_	3000
Тимозинa7	___	_	2200
Тимозинa11	___	35	_
Тимозинb1	___	74	8455
Тимозинb3	___	49	5500
Тимозинb4	___	43	4963
Тимозинb7	___	42	_
Тимозинb8	___	39	_
Тимозинb9	___	41	_
Тимозинb10	___	42	_
Тимозинb11	___	42	_
Тимусный гуморальный фактор	___	31	3220
Тимусный гуморальный факторg2	Октапептид	8	918
Тимусный фактор Х	Белок	_	4200
Тактивин	Полипептиды	-	6000
Тималин	Полипептид	-	5000
Тимопоэтин	---	49	5562
Тимулин	Нонапептид	9	900
Убиктивин	Полипептид	74	8451
Хемотаксические факторы
Тимотаксин	Полипептид	_	11000
Хемотаксический фактор	___	_	1000
Хемотаксический фактор	___	_	4000
ИЛ-1	___	159	17500
Ростовые факторы
Тимоцитный специфический ростовой пептид	Полипептид	49		1600
Тимусный Т-клеточный ростовой фактор	Белок	_		25000
Колониеспецифический фактор гранулоцитов-макрофагов	Полипептид	118		22000
ИЛ-2	Полипептид	133		15000
ИЛ-3	___	155		15000
ИЛ-6	___	184		19000
ИЛ-7	Белок	150		25
Фактор роста тимоцитов	Гликопротеин	15		_

Нейропептиды
Арг-вазопрессин	Полипептид	9	_
Вазопрессин	___	9	_
Нейрофизин	Нонапептид	93	10000
Окситоцин	___	9	1000
Соматостатин	Тетрадекапептид	14	10000
Хромогранин А	Гликопротеин	431	60000

потенцируют действие ряда цитокинов и являются составной частью регуляторной системы, включающей цитокины, регуляторные пептиды и гормоны (Абрамов В. В., 1995, 1996; Акмаев И. Г., 1997; Гриневич Ю. А., Чеботарев В. Ф., 1989; Сепиашвили Р. И., Малашхия Ю. А., 1995; Чеботарев В. Ф., 1979; Шарова Н. И. и др., 1996; Ярилин А. А., Беляков И. М., 1996; Besedovsky H. O., 1996; Moore T.A. et al., 1997; Pitossy F. et al., 1997).

На ранние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов влияют тимопоэтин, тимический сывороточный фактор, a₁ и b₄-тимозины (модулируют экспрессию клеточной диоксинуклеотидилтрансферазы в клетках костного мозга, усиливают продукцию ИЛ-2, интерферонов a и g, лимфотоксина). Альфа-7-тимозин влияет на дифференцировку Т-супрессоров и поздние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов (Лесков В. П., Чередеев А. Н. и др., 1997; Ломакин М. С., Арцимович Н. Г., 1992; Робинсон М. В., 1997;).

Хемотаксические факторы тимуса контролируют миграцию пре-Т-лимфоцитов из костного мозга в тимус. Интерлейкин 1, секретированный тимическими эпителиальными клетками, является хемотаксическим фактором, действует на дифференцированные Т-лимфоциты, но может синтезироваться различными клетками (макрофагами и др.) вне тимуса. Понятие ростовых факторов тимуса условно, так как они, например, тимозин-a₁ и другие, могут выступать как митогенные субстанции и в тоже время выполнять различные функции в качестве регуляторных пептидов (Imhof B. A. et al, 1998, Ломакин М. С., Арцимович Н. Г., 1992).

В тимусе содержатся нейроэндокринные клетки, которые рассеяны в мозговом слое и субкапсулярной коре (Freeden-Jeffry U. et al., 1997). Вазопрессин, вырабатываемый ими, является митогеном для лимфоцитов, а окситоцин индуцирует окисление глюкозы в этих клетках. Сочетание этих пептидов может замещать ИЛ-2 in vitro. Иммунореактивный арг-вазопрессин модулирует иммунный ответ, например, восстанавливая синтез g-интерферона в лимфоцитах в зависимости от ИЛ-2. Кроме того, совместно с окситоцином он действует как местный ростовой и дифференцирующий фактор для незрелых лимфоцитов (Gravenstein L. A. et al., 1996). Роль соматостатина, нейрофизина и хромогранина А в иммуногенезе не изучены, но следует отметить, что нейропептиды являются стимуляторами секреции тимулина, действуя преимущественно на фазу высвобождения гормона (Blackwell T. K., 1999; Boismenu R. et al., 1996; Gandenias S. et al., 1997).

Наиболее важным аспектом эндокринной регуляции иммуногенеза является взаимодействие тимуса и нейроэндокринной системы (Hollander J. A., 1995). Тимус играет важнейшую роль в гормональном равновесии, действуя синхронно с гипофизарно-надпочечниковым комплексом на лимфопоэз и иммуногенез (Leiden J. M., 1994). Не менее сложны их внутренние структурно-функциональные взаимосвязи. Циркадные ритмы, свойственные тимулину, совпадают с циркадными ритмами гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси (Чеботарев, 1979). Для нормального созревания Т-лимфоцитов необходимы глюкокортикостероиды (ГК). Обнаружено, что тимолитической активностью обладают следующие кортикоиды (в убывающем порядке): кортизол, кортизон, кортикостерон и 11-дигидрокортикостерон. Дезоксикортикостерон, наоборот, способствует некоторому увеличению массы лимфоидной ткани. При воздействии на организм самых разнообразных факторов, усиливающих секрецию ГК, или при введении последних в больших дозах возникает специфическое уменьшение массы тимуса (как проявление индуцированного ГК апоптоза) и снижение иммунологических реакций организма. Глюкокортикоиды тормозят ассимиляцию антигена и синтез специфических антител, вызывают торможение стимулированной митогенами РБТЛ, снижают хемотаксическую активность нейтрофилов периферической крови и выход из них протеолитических ферментов (Никонова М. Ф. и соавт., 1997, 1999; Сергеев Г. В. и соавт., 1998; Титова Л. Д. и соавт., 1996; Del Rey A. et al., 1998). Они несколько ослабляют выработку тимулина и в то же время потенцируют его выброс, индуцированный АКТГ. В условиях гипокортицизма замедляется миграция лимфоцитов из тимуса, но увеличивается относительный процент незрелых форм, покидающих его, и наступает быстрое истощение клеточного иммунитета, снижается активность гуморального, развивается вторичный иммунодефицит (Чеботарев В. Ф., 1979; Цибель Б. Н. и соавт., 1998). Вместе с тем и функциональное состояние надпочечников зависит от активности тимуса. Так, тимэктомия приводит к стойкому снижению уровня кортизола в крови, моче, увеличению массы надпочечников. Из тимуса выделен фактор, ингибирующий функцию коры надпочечников. Воздействие тимуса на надпочечники и надпочечников на тимус осуществляется через нервную систему, гипофиз и гипоталамус. J. Bearn и A. Verinhet после гипофизэктомии у животных отметили значительное увеличение тимуса. Аналогичные изменения наблюдали у анэнцефалов.

Перинатальный тимус находится под гипофизарным контролем, который осуществляется по цепочке: аденогипофиз - соматотропный гормон (СТГ) - тимус - Т-лимфоциты. Центральное место в этой системе отводится СТГ, рецепторы к которому обнаружены на лимфоцитах, макрофагах, фибробластах и нейтрофилах. Тимотропный эффект СТГ реализуется с помощью инсулиноподобного фактора роста 1. В свою очередь, соматотропный гормон продуцируется Т- и В-лимфоцитами, его синтез и продукция значительно усиливаются после активации клеток КонА, а актиномицин D и циклогексамид блокируют синтез «эндоиммунного» СТГ. Кроме того, СТГ повышает стимулированную ФГА дозозависимую пролиферацию клеток в РБТЛ и экспрессию HLA-DR антигенов на поверхности моноцитов. Показано, что при Т-клеточном иммунодефиците соматотропный гормон стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления генерации цитотоксических Т-лимфоцитов. Секреция СТГ находится под прямым контролем гипоталамического дофамина, количество которого повышается при тимомегалии. При увеличении содержания в крови СТГ масса тимуса увеличивается, при снижении уровня СТГ имеет место подавление клеточного и гуморального иммунитета. Удаление тимуса в эксперименте способствует увеличению уровня соматотропного гормона (Априкин В. С. и соавт., 1998; Михеева И. Г. и соавт., 1996; Малашхия Ю. А. и соавт., 1996; Сепиашвили Р. И. и соавт., 1995; Таболин В. А. и соавт., 1997; Тюрин Н. А. и соавт., 1995; Georg A. G.T et al., 1997; Schneider H. et al., 1998; Turnbull A. V. et al., 1997).

Другим гормоном гипофиза со сходным действием является пролактин, который усиливает выработку тимулина (без усиления связывания с цинком) и повышает его уровень в сыворотке крови. Предполагают, что действие пролактина реализуется через индукцию выработки ИЛ-1, который непосредственно осуществляет конечные эффекты (Hadden J.W., 1992).

Высказывается гипотеза о возможном синтезе в гипофизе тимотропной субстанции негормональной природы или существования не идентифицированного пока тимотропного гормона гипофиза. Одним из факторов, претендующих на эту роль, является фактор роста фибробластов - b, образующийся не только в гипофизе, но и в тимусе (Roitt I., 1997).

Адренокортикотропный гормон, вероятно, не влияет на синтез тимулина de novo, но усиливает выброс депонированного клетками гормона (Turnbull A.V. et al., 1997). Сходное действие оказывают и другие пептидные факторы, образующиеся из проопиомеланокортина. С усилением выработки АКТГ и родственных пептидов, вероятно, связано повышение уровня тимулина в сыворотке при стрессе, а также у адреналэктомированных животных (Millington G., 1992).

Действие ТТГ на тимус реализуется через гормоны щитовидной железы усиливающие выработку тимулина in vivo, т.к. под действием тироксина и особенно трииодтиронина повышается число клеток, синтезирующих этот гормон de novo. Удаление щитовидной железы приводит к исчезновению тимулина из циркуляции (Чеботарев В. Ф., 1979). Соответствующим образом изменяется содержание тимулина в сыворотке крови людей с гипо- или гиперфункцией щитовидной железы. Показана продукция тиреотропина активированными лимфоцитами. Синтез гормона подтвержден определением экспрессии соответствующих матричных рибонуклеиновых кислот. Известно модулирующее (преимущественно стимулирующее) влияние ТТГ на пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток (ИКК). Установлено, что при заболеваниях щитовидной железы наблюдается снижение пула Т-супрессорных клеток. Кроме того, угнетение функции щитовидной железы ведет к снижению интенсивности интерферонообразования и уровня антителогенеза, к торможению анафилактических и плазмоцитарных реакций (Беклемишев Н. Д., 1995, 1998; Гущин И. С., 1998; Медуницин Н. В., 1999).

На эпителиальных клетках тимуса присутствуют рецепторы для гонадотропин-релизинг-фактора, а также для андрогенов и эстрогенов. Релизинг-фактор, тестостерон, эстрадиол и прогестерон усиливают выработку тимулина in vitro. В то же время имеются данные о том, что половые гормоны in vivo, наоборот, снижают уровень гормонов тимуса в сыворотке крови. Гонадэктомия приводит к увеличению массы и клеточности тимуса, усилению секреторной активности эпителия (Ярилин А. А., 1999; Rothenberg E. V. et al., 1998; Schwarz D. G. et al., 1999; Orlic D. et al., 1997).

Показано существование сходства, определяемого по сродству к моноклональным антителам и близкими значениями молекулярной массы, по молекулярной организации между нейрофизинами, секретируемыми эпителиальными клетками тимуса и HLA-антигенами. Кроме того, установлена экспрессия в тимусе предшественника нейропептидных гормонов, способного воспроизводить все семейство нейропептидов и антигены I класса HLA системы.

Важная роль в становлении функции тимуса и поддержании иммунитета принадлежит гипоталамической регуляции эндокринного гомеостаза. В целом эффект гормонов тимуса интегрируется в организме со скоростью секреции гормонов, выделяемых другими эндокринными органами (Чеботарев В. Ф., 1979).

Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковая система в зависимости от конкретных условий оказывает либо стимулирующее, либо угнетающее влияние на функцию тимуса и развитие иммунологических процессов. Между тимусом и гипофизом существует взаимосвязь, проявляющаяся взаимным усилением выработки ряда гормонов. Особенно существенную роль в этой взаимосвязи со стороны гипофиза играют СТГ, пролактин, производные проопиомеланокортина, со стороны тимуса - тимулин и, возможно, тимопоэтин. Нормальная функция тимуса возможна лишь в том случае, если имеет место нормальная и адекватная функция этой сложной системы (Чередеев А. Н. и др., 1999; Ярилин А. А., 1999).

Получены данные, указывающие на участие гормонов, нейропептидов, а также медиаторов иммунитета в двухсторонней передаче сигналов между нейроэндокринной и иммунной системами. Пептидные лиганды, осуществляющие нейроиммунное взаимодействие, имеют общие для обеих систем рецепторы. В свою очередь, ИКК могут синтезировать и отвечать на большинство, если не на все нейропептиды (Ломакин М. С., Арцимович Н. Г., 1992; Ярилин А. А., 1999).

Установлено, что ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон, тимозин, фактор некроза опухоли способны регулировать функции центральной нервной системы (ЦНС) (Дегтярева Н. В., 1995; Дегтярева Н. В. и соавт., 1996; Сепиашвили Р. И., Малашхия Ю. А., 1995).

Важную роль посредников во взаимодействии нейроэндокринной и иммунной систем выполняют макрофаги, участвующие в регуляции гомеостаза путем секреции иммунорегуляторных пептидов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухолей (ФНО), тромбоцитактивирующего фактора и др. Макрофаги могут синтезировать пептиды, близкие по иммунореактивности и аминокислотному составу к нейроэндокринным пептидам, в частности, к b-эндорфину и АКТГ (Fowlkes B.J. et al., 1995; Hollander J. A. et al., 1995). Кроме того, стимуляцию макрофагов могут вызывать все агенты, провоцирующие реакцию-стресс, сопровождающуюся выделением АКТГ и глюкокортикоидов. Попав в мозг, ИЛ-1 стимулирует секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ), синтезируемого нейронами гипоталамуса. Кортикотропин-релизинг-фактор, в свою очередь, стимулирует секрецию АКТГ в гипофизе и, соответственно, ГК в коре надпочечников. Повышенная секреция этих гормонов тормозит выделение ИЛ-1 макрофагами, т.е. выполняет регуляторную функцию. В этой ситуации отчетливо прослеживается механизм обратной отрицательной связи, замыкающийся между иммунными пептидами (ИЛ-1), нейропептидами (КРФ) и гормонами (АКТГ и ГК).

Показано также, что ИЛ-1 стимулирует метаболизм норадреналина в ЦНС и действует на глюкозный гомеостаз, вызывает дозозависимую анальгезию, оказывает митогенное действие в отношении астроцитов (Ломакин М.С., Арцимович Н.Г., 1992).

Способность воздействовать на клетки нейроэндокринной системы выявлена и у других цитокинов, а именно интерлейкин 2. Установлено, что ИЛ-2 индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, реализует экспрессию генов в клетках гипофиза, влияет на реактивность нейронов гипоталамуса. Под влиянием ИЛ-2 повышается уровень АКТГ и кортизола в крови (Jotereau F. V. et al., 1992; Yarilin A. A. et al., 1996).

Наличие опиоидных рецепторов на мембране ИКК способствует проявлению иммуномодулирующего эффекта нейромедиаторов как на клеточный, так и гуморальный иммунный ответ. Так, опиоиды существенно изменяют цитотоксическую и фагоцитарную активность клеток, влияют на продукцию ИЛ-2, увеличивают выработку g-интерфероны в культуре мононуклеарных клеток. Вслед за открытием выработки опиоидных пептидов в органах иммунной системы была установлена продукция медиаторов иммунитета в центральной нервной системе. В частности, клетками головного мозга продуцируется ИЛ-1, который, как считают авторы, принимает участие в регуляции синтеза факторов роста нервов. Имеются также данные о продукции TNF и ИЛ-6 в головном мозге. Последний участвует в реализации взаимосвязей между гипоталамусом и гипофизом (Абрамов В. В. и соавт., 1996).

Большинство авторов считают, что способностью продуцировать медиаторы иммунитета обладают клетки микроглии и астроциты. Клетки микроглии, по-видимому, являются предшественниками макрофагов, так как они экспрессируют Fc-рецепторы и способны к фагоцитозу чужеродных частиц. В свою очередь, астроциты могут выполнять функции антигенпредставляющих клеток (АПК), они способны к экспрессии антигенов II класса HLA и синтезу компонентов комплемента (Ярилин А. А., 1999).

Таким образом, многие вопросы взаимосвязи тимуса с нейроэндокринной системой остаются открытыми, также как и вопросы причинно-следственной связи врожденной тимомегалии. Поэтому изучение причин ее возникновения и изменений функционального состояния иммунной системы остаются актуальной проблемой современной педиатрии и может иметь научное и практической значение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамов В.В. Возможные принципы интеграции иммунной и нейроэндокринной систем // Иммунология. – 1996. - № 1. – С. 60-61.

2. Абрамов В.В. Принципы нейроиммунологии в эксперименте и клинике // Иммунология. – 1995. - № 6. – С. 11-15.

3. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы // Проблемы эндокринологии. – 1997. - № 1. – С. 3-8.

4. Бабаева А.Г., Гиммельфарб Е.И., Калинина И.И. Реактивные изменения тимуса и селезенки в ответ на оперативные вмешательства // Архив патологии. – 1995. - Т.57. -№ 2. - С. 58-61.

5. Беклемишев Н.Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа // Иммунология. – 1998. - № 5. – С. 15-22.

6. Ботвиньева В.В. Роль субпопуляций Т-лимфоцитов и лимфокинов в иммунном ответе // Педиатрия. – 1998. - № 4. – С. 106-108.

7. Вельтищева Е.Ю. Иммунитет новорожденного и повышенная чувствительность к некоторым вирусным инфекциям // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 1993. – т. 38. - № 5. – С. 9-11.

8. Воронцов И.М., Кельмансон И.А., Цинзерлинг А.В. Синдром внезапной смерти грудных детей. – Спб.: Специальная литература. – 1995. – 218 с.

9. Галактионов В.Г. Иммунология. - М.: Изд-во МГУ им. Ломоносова, 1998. - 287 с.

10. Галил-Оглы Г.А., Зайратьянц О.В., Берщанская А.М. Метаплазия и дисплазия эпителия вилочковой железы // Архив патологии. – 1996. - Т.58. - № 4. - С.18-21.

11. Гриневич Ю.А., Чеботарев В.Ф. Иммунобиология гормонов тимуса. – Киев: Здоров’я, 1989. – 143 с.

12. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. - М.: Фармарус Принт, 1998. - 123 с.

13. Дегтярева М.В. Комплексное исследование провоспалительных цитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии. - Дисс. … канд. мед. наук. - Москва, 1995. – 203 с.

14. Зайратьянц О.В. Клинико-морфологическая характеристика врожденной и приобретенной тимомегалии. - Дисс. канд. мед. наук. - Москва, 1987. – 184 с.

15. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей. – Санкт-Петербург: СОТИС. - 1996. – 272 с.

16. Иммунология: в 3-х томах. Т.1. Пер. с англ./Под ред. У. Пола. – М.: Мир, 1987. – 476 с.

17. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии // Int. J. Immunorehabil. – 1997. - № 6. – С. 47-56.

18. Кемилева З. Вилочковая железа: Пер. с болг.- Москва: Медицина, 1984. – 256 c.

19. Красноперова К.Е. О синдроме увеличенной вилочковой железы у детей раннего возраста // Педиатрия. –1986. - № 1. - С. 23-25.

20. Кузьменко Л.Г. Лечебно-профилактическая помощь детям с увеличенной вилочковой железой // Педиатрия. – 1996. - № 6. - С. 63-69.

21. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К. Новоженов В.Г. Клиническая иммунология для врачей. - Москва, Медицина, 1997. – 156 с.

22. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Гормоны и другие биологически активные вещества тимуса // Иммунология. – 1992. -№ 1. - С. 10-15.

23. Макарков А.И., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М. Механизмы регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцированного лимфоцита // Иммунология. –1997. - № 4. - С. 4-8.

24. Малашхия Ю.А., Сепиашвили Р.И., Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю. Проблемы неврологической и иммунологической памяти и перспективы реабилитации // Int. J. Immunorehabil. – 1996. - № 2. – С. 53-58.

25. Матковская Т.В. Синдром тимической недостаточности у детей с тимомегалией. - Дисс. … докт. мед. наук. - Москва, 1988. – 432 с.

26. Мехтиева А.А. Неврологические нарушения у детей раннего возраста при тимомегалии. - Дисс. … канд. мед. наук. - Москва, 1989. – 211 с.

27. Михеева И.Г., Мартынова М.М., Ваганов П.Д., Романова Л.Ф. и др. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы при операционном стрессе у детей с увеличенной вилочковой железой // Педиатрия. – 1996. - № 3. - С. 12-14.

28. Партенадзе А.Н., Студеникин В.М. Иммунофенотипические особенности становления иммунокомпетентных клеток в фетальном тимусе человека // Российский педиатрический журнал. – 1998. - № 4. – С. 44-47.

29. Прилуцкая В.А. Иммуно-гормональная характеристика острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста с тимомегалией: Автореф. … канд. мед. наук. - Минск, 2001. – 20 с.

30. Прилуцкая В.А. Особенности иммунитета у детей с заболеваниями органов дыхания на фоне тимомегалии // Актуальные проблемы детской аллергологии и гастроэнтерологии: Сб. материалов республиканского семинара – Минск, 1998. С. 59-60.

31. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. М., Медицина, 1996. – 384 с.

32. Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. Мозг – один из центральных органов иммунной системы // Int. J. Immunorehabil. – 1995. - № 1. – С. 3-17.

33. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. – Москва: Медицина, 1996. – 384 с.

34. Студеникин В.М. Особенности мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток печени плодов человека на 15-22 неделе внутриутробного развития // Российский педиатрический журнал. – 1998. - № 3. – С. 20-22.

35. Сукало А.В., Прилуцкая В.А. Особенности острых заболеваний органов дыхания у детей с тимомегалией в современных экологических условиях // Экологическая антропология: Ежегодник. -–Минск: Бел. Комитет «Дзецi Чарнобыля», 1999. – С. 141-143.

36. Ткаченко Ю.П. Оценка внутрисекреторной функции вилочковой железы у детей с тимомегалией на основании изучения содержания в плазме крови a₁-тимозина // Педиатрия. – 1993. - № 6. - С. 21-23.

37. Тюрин Н.А., Арион В.Я., Мазурина Н.А. и др. Клиническое значение тимической недостаточности в патогенезе инфекционного токсикоза у детей раннего возраста // Иммунология. – 1995. - № 1. - С. 63-65.

38. Тюрин Н.А., Мазурина Н.А., Арион В.Я. и др. Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-надпочечниковой систем и тимуса при инфекционном токсикозе у детей раннего возраста // Педиатрия. – 1995. - № 1. - С. 20-23.

39. Хаитов Р. М. Взаимодействие клеток иммунной системы: физиологические и медицинские аспекты иммунитета // Аллергия и клиническая иммунология. – 1999. - № 1. – С. 6—20.

40. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил Оглы Г.А., Зайратьянц О.В. Болезни вилочковой железы. М., Триада-Х, 1988. – 232 с.

41. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. – Киев: Здоров’я, 1979. – 201 с.

42. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий // Клиническая лабораторная диагностика. – 1999. - № 6. – С. 25-32.

43. Шарова Н.И., Харченко Т.Ю., Кочергина Н.И. и др. Влияние цитокинов и нетимусных гормонов на выработку гормонов эпителиальными клетками тимуса человека in vitro // Иммунология. – 1996. - № 4. - С. 10-12.

44. Ярилин А.А. Зачем нужен тимус? События, происходящие в тимусе, и их уникальность // Rus. J. of Immunol. – 1998. - V.3(2). – p. 5-20.

45. Ярилин А.А. Основы иммунологии. – Москва: Медицина, 1999. – 608 с.

46. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология. – 1996. - № 1. - С. 4-10.

STRUCTURAL AND FUNCTIIONAL INTERCONNECTIONS OF IMMUNOLOGICAL SYSTEMS IN INFANTS

Grigorjeva V. N.

In the paper the connection of immune and endocrine systems in the ontogenesis is discussed. A discussed different approaches to the problem of thymomegaly in infant are disclosed.

Центральная научно-исследовательская лаборатория

Смоленская государственная медицинская академия

Поступила в редакцию 14.01.2007.