Математическая морфология.

Электронный математический и медико-биологический журнал. - Т. 7. -

Вып. 3. - 2008. - URL:

http://www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/TITL.HTМ

http://www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/N-19-html/TITL-19.htm

http://www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/N-19-html/cont.htm

УДК 616-006.6-02

Ионы Са²⁺ в пусковом механизме рака и углеводном обмене

Ó 2008 г. Тихонова Л. В.

(tikhonova.doc)

Предлагается концепция участия ионов Са²⁺ в пусковом механизме рака и функциональной недостаточности поджелудочной железы

Защитная реакция живых одноклеточных и многоклеточных организмов от неблагоприятных внешних воздействий значительно отличается. Общеизвестны простые опыты с движением одноклеточных организмов в противоположную сторону от зоны с измененной концентрацией некоторых химических веществ. Опасная для жизни концентрация создает в среде обитания разность электропотенциалов, являющейся сигналом опасности, и микроорганизмы стремятся исчезнуть из опасной зоны, двигаясь в направлении противоположном от зоны. Именно на этом механизме защиты основаны некоторые диагностические тесты определения степени интоксикации организма и выраженности воспалительных явлений [15].

В процессе эволюции многоклеточные организмы выработали особый механизм защиты - уничтожение пораженной ткани вместе с агентом, вызвавшим его повреждение, с последующим их отторжением. В зоне патологического очага происходит сдвиг в кислотно-щелочном равновесии в сторону ацидоза. Из-за отщепления иона водорода и поступления его во внеклеточное пространство очаг превращается в своеобразный катод, в который начинают поступать положительно заряженные ионы. В этом отношении большое значение придается ионам Са²⁺, постоянно находящихся в плазме крови. Они способны не только корректировать возникшую разницу потенциалов, но и присоединяться к освободившимся от иона Н⁺ связям, практически не давая возможность опасным для организма токсическим веществам, многие из которых несут положительный заряд, фиксироваться к свободным от ионов водорода связям. Это - компенсаторный механизм наиболее простого уровня, происходящий в организме постоянно.

На протяжении всего периода ответной реакции организма на действие повреждающего фактора крайне необходимо присутствие ионов Са²⁺. При их непосредственном участии происходит деструктивный процесс в зоне патологического очага. Деструктивный процесс во многом обусловлен состоянием микроциркуляторного русла и системой свертываемости крови. В свою очередь, реакция микроциркуляторного русла зависит от выделения нейромедиаторов пресинаптическими нервными окончаниями, где значимая роль принадлежит ионам Са [12]. Нарушения в системе свертываемости крови во многом зависят от механизма активации протромбина и внутреннего механизма свертывания крови, связанных на всех этапах также с присутствием Са²⁺ [10]. Крайней степенью нарушений в системе микроциркуляции является тромбоз в ее артериальном, венозном и лимфатическом звеньях. Описываемый этап защитного механизма необходим организму для того, чтобы через деструктивный процесс избавиться от патологического очага. И как видим, в этом процессе большая роль отводится ионам Са. Помимо вышеизложенного, они, кроме того, способны чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, повышая потребность тканей в кислороде и усиливая различные деструктивные процессы [12]. В этот период деструктивные процессы действует во благо, направленное на уничтожение патологического очага.

Помимо деструкции в патологическом очаге происходит процесс очищения от патологически измененной ткани и микроорганизмов, одним из проявлений которого является фагоцитоз. Фагоцитоз характеризуется активным протеолизом, в процессе которого происходит частичная деградация белковых антигенов. Поглощение бактерий лейкоцитами в процессе фагоцитоза сопровождается увеличением потребления О₂ с образованием супероксидного иона [О₂ ^-], который может проявлять антибактериальное действие.

Местный иммунитет не обходится без присутствия ионов Са²⁺. Исследование in vitro показало, что добавление физиологических доз (10^-7 М) лимфоцитолитического стероида к суспензии лимфоцитов повышает поступление из среды Са²⁺ [14]. На этапах местного иммунного ответа организма активность лимфоцитов, значительно возрастает в ответ на изменение КЩР тканей. Кроме того, установлено, что подавлять и усиливать иммунный ответ взаимодействием различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, определяющих силу и эффективность иммунного ответа, способны клетки костного мозга [13].

Ионы Са²⁺ продолжают играть важную роль и в процессе пролиферации. Проникая в клетки, они активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАТФ, фосфорилирование белков др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций этих клеток [12; 14].

Таким образом, участие ионов Са²⁺ в регуляции ответной реакции организма на всех этапах развития патологического процесса очевидно. Особенность гомеостаза организма, во многом зависящей от уровня Са²⁺ в плазме, регулируется комплексом составляющих механизм защиты. Нарушение одной из составляющих механизма защиты, связанного с ионами Са²⁺ может привести к непредсказуемым последствиям.

Ответная реакция организма при онкопроцессе, по-видимому, мало, чем отличается от реакции на действие любого, отрицательного для живого организма, воздействия. В зоне патологического очага изменяется кислотно-щелочное равновесие со сдвигом в сторону ацидоза. Измерения рН в раковых тканях показали, что они в среднем на 0,5 единиц рН имеют более кислую среду, чем нормальные ткани, в отдельных случаях рН снижается на 1-2 единицы и может достигать 5,8-6,0. Возникающая при этом разность потенциалов мобилизует организм, который отправляет в зону формирующегося своеобразного катода положительно заряженные ионы. В том случае, когда возникает сбой в защитном механизме, связанном с ионами Са²⁺, последние не способны в полной мере корректировать возникшую разницу потенциалов. Предполагается, что при онкопроцессе роль Са в регуляции деления клеток опосредована магнием [1].

Защитная реакция организма в зоне злокачественного очага из-за длительности ацидоза напоминает хронический процесс. Для компенсации ацидоза организм использует один из механизмов, который имеет особое значение. Речь идет о замене ионов Na⁺ ионами Са²⁺. Источником этого кальция является Ca₃(РО₄)₂ костей. Растворимость этой соли возрастает при снижении рН, что и прослеживается при онкопроцессе.

Ионы Са²⁺играют существенную роль в ионном гомеостазе озлокачествленной клетки. При широком распространении онкопроцесса, обозначаемом как малигнизация, отмечается гиперкальциемия. Именно в 45% случаев всех гиперкальциемий она сопровождает злокачественные опухоли. Гиперкальциемия развивается при различных злокачественных заболеваниях: аденокарциномах почек, молочной и поджелудочной желез, и при плоскоклеточном раке легкого [11]. И.Г. Шургай (1988) экспериментально установил, что контакты печеночных клеток разрушаются путем удаления из среды ионов Са²⁺. Обнаружено, что электрическая связь между клетками восстанавливается через несколько секунд после восстановления видимого контакта при инициированной агрегации, что осуществляется с помощью ионов Са²⁺. Существует представление, что переход клеточной мембраны в высокопроницаемое состояние является следствием образования плотного контакта и осуществляется при участии ионов Са²⁺ [17]. Исходя из анализа результатов исследований И.Г. Шургая, напрашивается мысль, что ионы Са участвуют в создании условий для межклеточных связей. Не исключено, что увеличение содержания Са²⁺ в зоне онкопроцесса способствует формированию клона и препятствует дальнейшему распространению клеток по организму, удерживая клетки в одном месте, т.е. Са²⁺ пытается участвовать в отграничении процесса на самом раннем уровне. Трудно пока утверждать во вред или во благо подобная реакция организма. В дальнейшем все зависит от состояния этапов механизма защиты организма на более высоком уровне.

Гиперкальциемия – плохой прогноз для жизни больного. Одной их причин ее является нарушение связи ионов Са²⁺ с альбумином. Связь может быть нарушена из-за длительного ацидоза, сопровождающего злокачественный процесс практически на всех этапах развития. Акоев И.Г. (1988) отмечает, что концентрация водородных ионов (рН) внутри и вне клетки является фактором, регулирующим направленность и интенсивность множества внутриклеточных процессов. Это особенно характерно для тех случаев, когда ускоренная пролиферация сопровождалась гипоксией и дисфункцией митохондриального аппарата, что способствует внутриклеточной аккумуляции метаболических кислот, например молочной кислоты. В фазе пролиферации также всегда регистрируется сниженное рН, указывающее на активность процесса [1]. С интенсификацией клеточного деления соответственно происходит снижение степени дифференцировки клеток, что характерно для онокопроцесса.

Из-за сопровождающей злокачественный процесс функциональной недостаточности печени уменьшается содержание альбумина в плазме, что становится еще одной из причин нарушения механизма защиты организма, так как альбумин обладает способностью связываться с ионами Са²⁺ и участвовать в их транспортировке. Не оставляет сомнений и то, что в механизме защиты с участием ионов Са²⁺ принимает участие гормональная система. Интересным является суждение относительно гиперкальциемии Мари Э. Вуд и Пол А. Банн (2001). По их мнению [11], существует множество механизмов действия паратиреоидного гормона (ПТГ) на проксимальные почечные канальцы: он увеличивает потерю фосфата в почках с гипофосфатемией и фосфатным истощением и тубулярную реабсорбцию кальция. Ввиду высокой фильтрованной нагрузки кальцием и нормальной тубулярной реабсорбции (около 95%±2), у больных с гиперпаратиреозом лишь легкая гиперкальцийурия, тогда как злокачественные новообразования, при которых ПТГ подавлен, а определяется в плазме связанный ПТГ, происходит потеря почками Са до 400-600 мг в сутки. Ряд авторов отмечает, что гиперкальциемия обычно сочетается с усиленной экскрецией кальция с мочой [14].

В случаях, когда в механизме физико-химической стадии защиты возникает сбой, фиксированные к свободным связям ионные химические образования (канцерогены) проникают в клетку через мембрану и вступают в конфликт с ДНК клетки и образование совершенно нового биологического объекта. На то, что это уже совершенно новые биологические объекты указывает тот факт, что сдвиги в их обмене определяются особенностью их метаболизма, ориентированного на обеспечение частого деления [16]. Клетки морфологически упрощаются и становится более похожими на независимо существующие одноклеточные организмы, отличающиеся способностью быстрого размножения. Митохондрии этих быстро пролиферирующих клеток становятся более чувствительными к повреждению [1]. Если предлагаемые условия внешней среды (гомеостаз организма) созвучны с мутированной особью, то она способна развиваться далее.

Сбой в защитных силах организма вызывает не контролируемую агрессию этих чуждых, образующихся в самом организме, биологических объектов, которые выполняет две функции: а) формирование клонов; б) дифференцировку опухоли. Формирование клонов можно объяснить тем, что для выживания бразовавшегося нового одноклеточного объекта необходимо наличие себе подобных. Более высокой эволюционной организацией мутированных одноклеточных объектов является образование опухоли, когда происходит формирование ткани с фиксированными в ней опухолевыми клетками. Опухоль приобретает свойства многоклеточного организма. В ней формируется строма, происходит прорастание кровеносными сосудами.

Сформировавшийся объект в виде опухоли строением напоминает своеобразный биологический организм. Проведенные исследования в НИИ онкологии и медицинской радиологии [7] показали, что у крыс с саркомой 45, перевитой на кожу бедра, при гистологическом исследовании опухоли выявлялась выраженная зональность: были четко видны центральная, промежуточная и периферическая зоны. Она имела толщину до 1 мм и характеризовалась наличием тесно лежащих клеток овальной формы с крупными светлыми ядрами, большими ядрышками и сконцентрированным под оболочкой скоплением хроматина, а также большим количеством митозов. В этой зоне довольно часто встречались мелкоочаговые некрозы. Промежуточная зона занимала до 2/3 площади среза. В ней были обнаружены более рыхло расположенные клетки веретенообразной формы с меньшим числом митозов и более компактными ядрами. Центральная зона занимала около 1/3 площади среза и содержала обширные сливающиеся очаги некроза. По краям некротических очагов определялись опухолевые клетки, располагавшиеся вокруг сосудов в виде муфт, в которых встречались фигуры митозов. Клетки всех зон содержали много нуклеиновых кислот, причем наибольшее количество РНК определялось в клетках периферической зоны. Исходя из приведенных данных, можно утверждать, что в процессе развития опухоли формируется слой клеток, выполняющих защитную функцию. Он располагается на границе своей и «чужой» территории, как в любом многоклеточном и одноклеточном объекте. Этот слой постоянно обновляется и, в процессе обновления, приспосабливается к неблагоприятным воздействиям со стороны окружающих ее, не опухолевых, клеток. Интересным является наблюдение авторов, что при гистологическом исследовании опухолей, взятых в конце экстремального воздействия - сеанса гипергликемии, в периферической зоне опухоли пролиферативная активность оставалась такой же, как и в контроле. То есть, слой клеток, выполняющих защитную функцию, более устойчив к неблагоприятным внешним воздействиям, что и определяет иногда сложность лечения.

Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что опухолевая клетка начинает эволюционно функционировать, как отдельный одноклеточный организм, пытающийся выжить, для чего использует макроорганизм, как объект для дальнейшего развития. Вначале формируется клон, затем - многоклеточный организм, опухоль. Механизм внедрения опухолевых клеток в просвет кровеносных и лимфатических сосудов, с целью дальнейшего распространения по всему организму, предлагается многими авторами. Опровергнуть данный факт не представляется возможным. Однако можно предположить и то, что наличие опухолей в различных местах объясняется не только метастазированием (вторично), а и тем, что в организме продолжают существовать условия для образования новых объектов с повторением цикла формирования клона и последующей его дифференцировки (первично). Не исключено, что в процессе жизнедеятельности эволюционно развивающийся объект проходит определенные стадии созревания и, в дальнейшем, в период старения, подвергается распаду, как любая из многоклеточных особей. Именно эволюционных развитием образовавшийся одноклеточный объект отличается от всех микроорганизмов, внедряющихся в макроорганизм из внешней среды.

В ситуациях, когда ранний этап в физико-химическом механизме защиты не достаточен из-за особенностей гомеостаза организма, наступает следующий этап защиты. На этом этапе включается иммунная система, как на местном, так и общем уровнях. Кравчик А.А. (1987) считает бесспорным, что иммунным силам организма принадлежит важная роль в предотвращении возможности перехода предопухолевой ситуации в опухолевую [10]. Иммунодефицит может способствовать превращению первичного клона злокачественных клеток в злокачественную опухоль [16]. Кравчик А.А.утверждает, что организм обладает механизмами, позволяющими ему выявить и нейтрализовать появление уже первых, еще немногочисленных, опухолевых клеток. В организме онкологического больного нарастающая иммунодепрессия создает все более и более благоприятные предпосылки для беспрепятственного роста опухоли. Следовательно, иммунодефицит способствует превращению первичного клона злокачественных клеток в злокачественная опухоль. Одним из органов, ответственным за механизм защитной реакции в ответ на образование одноклеточного объекта, является селезенка. К настоящему времени накоплен достаточно обширный материал, указывающий на то, что одной из функций селезенки является очистка организма от микроорганизмов (вирусов, простейших и т.д.). В ситуациях, когда под воздействием неблагоприятных внешних воздействий происходит образование одноклеточных особей с онкогенной направленностью, участие селезенки в механизме защиты организма не вызывает сомнений. Одной из причин нарастающей иммунодепрессии является перенапряжения сил селезенки, ее декомпенсация. При ее функциональной недостаточности процесс нарастающей иммунодепрессии усиливается, а процесс образования новых особей начинает протекать наиболее бурно. Не исключено, что существует костно-селезеночный вид иммунитета. Вначале в игру вступает Са²⁺, поступающий из костных депо при ацидозе тканей, а затем уже с образовавшимися онкоклетками работает селезенка.

Характерной чертой опухолевой ткани является мощный анаэробный гликолиз. Находясь в состоянии хронического относительного глюкозного голодания, опухоль превращается в ловушку для глюкозы или мощный насос, «выкачивающий» глюкозу из крови. Опухолевая клетка при этом создает вокруг себя низкий уровень глюкозы [8]. Клиническими наблюдениями Silwerstein и сотр.(1964), Bover, Gordan (1965) установили, что рост опухоли сопровождается снижением глюкозы в крови, а Unger (1966), Nissan et aj. (1968) показали, что хирургическое удаление опухоли приводит к исчезновению гипогликемии [18; 21; 25; 22]. Значение гипогликемии в тканях, кроме опухолевых, четко оценено в работе А.А. Кравчика (1987) [3]. Он считает, что нарастающая дистрофия тканей является результатом усиленного поглощения опухолью глюкозы и ограничения возможности синтезировать собственные белки и липиды вследствие резкой интенсификации процесса глюконеогенеза в ответ на «гипогликемическое давление» опухоли. Дефицит в тканях азотистых соединений, предшественников нуклеиновых кислот, и других из-за резкой выраженности синтетических процессов в опухоли связан с высокой потребностью опухоли в пластическом материале.

Факт потребления злокачественной опухолью глюкозы имеет, с моей точки зрения, двойное объяснение. С одной стороны, в организме при увеличении глюкозы в крови происходит образование группы клеток, замещающих функцию поджелудочной железы. То есть, в начальном периоде формирование группы опухолевых клеток можно рассматривать как своеобразную компенсаторную реакцию организма в ответ на функциональную недостаточность поджелудочной железы. Формирование клона клеток, а в дальнейшем – опухоли, указывает на декомпенсацию происходящего процесса с вовлечением в процесс многочисленных органов и систем.

С другой стороны, образование опухоли, происходит в виде самостоятельного биологического объекта, обитание внешней среды которого предусматривает высокое содержание сахара. Об объекте, имеющем признаки самостоятельного многоклеточного организма, я уже говорила выше. В любом случае, будут ли это образующаяся своеобразная «дополнительная поджелудочная железа» или самостоятельный объект, для выполнения функционального назначения, им крайне необходимо наличие защиты от агрессии окружающих объект здоровых клеток. И действительно, если изучить строение опухоли, становится очевидным наличие в ней защитного слоя. Проведенные исследования в НИИ онкологии и медицинской радиологии [4] показали, что экстремальные воздействия в виде гипергликемии, создаваемой внутривенным путем, обладают определенным радиозащитным действием в такой критической самообновляющейся популяции, как система эпителиальных клеток тонкого кишечника. То есть, защитные свойства пограничных слоев органов во многом определяются состоянием углеводного обмена. Способность злокачественных опухолей потреблять в большом количестве углеводы и определяет устойчивость периферического - защитного слоя от неблагоприятных для опухоли внешних воздействий.

Факт образования опухоли в виде своеобразной ответной реакции организма на некоторую несостоятельность поджелудочной железы или формирования самостоятельного биологического объекта не исключает того, что один процесс под влиянием неблагоприятных условий переходит в другой.

О функциональной недостаточности поджелудочной железы при злокачественных опухолях говорится на протяжении уже нескольких десятилетий. Так, по данным НИИ онкологии и медицинской радиологии [5] при исследовании в динамике содержания инсулина после внутривенной нагрузки глюкозой зарегистрированы менее выраженный подъем уровня инсулина и замедленное достижение исходной концентрации гормона по сравнению с этими данными здоровых пациентов. Инсулинглюкозные индексы у больных пациентов также оказались ниже таковых у здоровых лиц. Выявленные сдвиги свидетельствовали о нарушении инкреторной функции поджелудочной железы. Интересно было бы знать, что в этой ситуации является первичным, а что вторичным. Если функциональная недостаточность поджелудочной железы предшествует образованию опухоли, то коррекция ее деятельности могла бы стать хорошим противоопухолевым профилактическим методом, в иной ситуации – помочь в лечении уже возникшей патологии.

Возникает вопрос о конкретных причинах не только функциональной недостаточности поджелудочной железы, но и фоне, поддерживающем недостаточность железы, а в дальнейшем провоцирующем формирование злокачественного процесса. Попробуем связать известные факты, указывающие на некоторые изменения гомеостаза при злокачественных опухолях у пациентов с нарушенной деятельностью поджелудочной железы.

Функциональное состояние органов системы иммунной защиты во многом определяется их морфологическим состоянием. До сих пор остается не совсем решенным вопрос о влиянии поджелудочной железы на морфо-функциональное состояние микроциркуляторного русла, и тем самым на гомеостаз. В литературе встречаются сообщения о диабетических проявлениях нарушений слуха, зрения, потенции, трофических язв и т.д. Все эти нарушения в основном связывали с недостаточной функцией инсулярного аппарата, не задумываясь о том, что с этим могут быть связаны не только ß-клетки поджелудочной железы.

Попробуем разобраться в одной из причин нарушения функционального состояния поджелудочной железы при злокачественной опухоли. Для этого обратимся еще раз к исследованиям гомеостаза при раке, в частности к углеводному и минеральному обменам. Не случайно, при злокачественных новообразованиях обнаруживаются изменения в кальциевом и углеводном обменах. Выше уже говорилось о реакции организма в ответ на обнаружение патологического объекта. Расход ионов Са²⁺ объясняется тем, что присутствие их в целях защиты крайне необходимо для отграничения объекта и попытки решения вопроса организмом деструктивным путем. В дальнейшем при замещении образующегося дефекта ткани после деструкции ионы Са²⁺ активно участвуют в репаративном процессе.

Несколько иначе обстоит дело со злокачественными образованиями. В литературе имеется сообщение об исследовании трансмембранного переноса ионов кальция в опухолевых клетках в интактном состоянии и под воздействием ионизирующей радиации [17]. Опыты показали, что увеличение концентрации Са²⁺ в растворе Рингера приводит к усилению активного транспорта этого иона, что выражается в выходе его из клетки. Описанные явления наблюдаются только в опытах с опухолевыми клетками. Автором делается вывод, что стимулирование активного транспорта ионов Са²⁺ путем увеличения концентрации его в растворе Рингера присуще, по-видимому, только опухолевым клеткам. Если исходить из результатов, полученных И. Г. Шургаем, напрашивается мысль об исключении случайности подобной ответной реакции злокачественной клетки на увеличение концентрации ионов Са². Подобную реакцию злокачественной клетки можно объяснить контролем над излишним количеством ионов Са²⁺, возможности уйти от деструктивного этапа защитной реакции организма. Если это считать верным, то напрашивается мысль, что формирующийся биологический объект имеет в наличии гораздо более мощный механизм справляться с экстремальной ситуацией, чем здоровые клетки.

В связи с длительностью протекания онкопроцесса расход Са²⁺ столь велик, что это не может не отразиться на депо Са²⁺ в организме. Истощение депо Са²⁺ неминуемо должно привести к остеопорозу и значительным морфологическим и функциональным изменениям в мышцах. Исходя из того, что мышечные волокна не являются привилегией только опорно-двигательного аппарата, а могут находиться во многих других местах (сердечно-сосудистая, дыхательная, пищеварительная, мочевыделительная и др. системы), становится очевидной причина многочисленных симптомов проявления заболевания.

У онкологических больных по ряду данных нарушенная толерантность к глюкозе не только более часта, чем явный сахарный диабет, но и более опасна (по сравнению с последним) как фактор онкологического риска [24]. Одной из форм нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) является так называемый гестационный дибет, имеющий самостоятельное значение как фактор повышенного онкологического риска [20]. В упрощенном виде количественные закономерности между потенциальной опасностью возникновения злокачественных новообразований и вариантом нарушения углеводного обмена могут быть представлены формулой: НТГ≥СД₂>гестационный диабет>СД₁. Попутно следует отметить, что соотношение между числом случаев обнаруженного ранее и впервые выявленного сахарного диабета у онкологических больных равняется примерно 4-6:1, что свидетельствует не только (как обычно принято считать) о роли стресса, связанного с поступлением в онкологический стационар, но и о хорошо известной эндокринологам гиподиагностике СД₂ [7]. В последнее время привлекают к себе внимание сведения о значимости применявшегося варианта лечения СД₂. Складывается впечатление, что продолжительная инсулинотерапия диабета в большей степени предрасполагает к развитию опухолей, чем применение антидиабетических бигуанидов (метформина) [19]. Среди людей, переживших онкологическое заболевание, частота сахарного диабета выше, чем в общей популяции [23]. Берштейн Л.М. считает, что это является дополнительным свидетельством важности использования средств метаболической реабилитации, которые не только устраняют нарушения углеводного и липидного обменов, но и обладают рядом иных свойств, ограничивающих наклонность к развитию рака. В целом, делает вывод автор, предупреждение СД, его оптимальное лечение у лиц, страдающих злокачественными новообразованиями, и строгий контроль гликемии являются существенным резервом и должны быть важной целью онкопрофилактики и терапии в онкологии [6].

Между содержанием ионов Са²⁺ в плазме крови и функцией поджелудочной железы существует прямая зависимость. Секреторная реакция на глюкозу является Са²⁺-зависимой. Са²⁺ поступает в островковые клетки вместе с глюкозой; концентрация последней быстро уравновешивается по обеим сторонам мембраны островковых клеток. Наблюдается приблизительно пропорциональная зависимость между скоростью гликолиза, суммарным поглощением Са²⁺ и скоростью синтеза инсулина [14]. Очевидно, что страдание поджелудочной железы при злокачественных заболеваниях, помимо других факторов, основывается на нарушениях в минеральном, особенно кальциевом, обмене.

Попробую объяснить влияние функциональных расстройств поджелудочной железы на гомеостаз организма. Известно, что функциональная недостаточность любого органа во многом определяется состоянием его микроциркуляторного русла. Еще в 80-е годы прошлого столетия в печати прошла целая серия статей, посвященных исследованию микроциркуляторного русла тканей различных органов при заболеваниях поджелудочной железы. Однозначно было установлено, что патологический процесс в поджелудочной железе, не зависимо от причины его вызвавшей, сопровождается нарушениями в системе микроциркуляции ряда органов и тканей. Можно предположить, что в здоровом организме при раздражении ткани поджелудочной железы под влиянием малейших изменений в гомеостазе происходит выброс в кровеносное русло определенного вида веществ, обладающих воздействием на тонус сосудистой стенки и влияющих тем самым на характер кровообращения. То есть, поджелудочная железа принимает активное участие в поддержании гомеостаза.

Несколько иначе этот процесс выглядит при функциональных, а тем более при морфологических, изменениях в поджелудочной железе. Длительный выброс поджелудочной железой среднемолекулярных полипептидов, воздействующих на сосудистую стенку, вызывает стойкие нарушения в системе микроциркуляции органов и тканей практически во всем организме. В сочетании с другими факторами это приводит к плачевному исходу при онкопроцессе. Независимо от причин, вызвавших образование злокачественной опухоли, участие углеводного обмена четко указывает на то, что в этом процессе значимая роль принадлежит поджелудочной железе. И именно, на коррекцию ее функционального состояния в комплексном лечении злокачественной патологии должны быть направлены все силы. Возможно, что большую помощь в лечении пациентов со злокачественными опухолями для коррекции нарушений гомеостаза может оказать экстракорпоральное подключение здоровой поджелудочной железы.

Резюме

Самым ранним этапом в механизме защитной реакции организма на экстремальное воздействие является изменение кислотно-щелочного равновесия со сдвигом в кислую сторону (ацидоз). Зона патологического процесса превращается в своеобразный катод. Возникающая разность электропотенциалов приводит к тому, что в зону повреждения устремляются ионы Са²⁺, которые, присутствуя при всех фазах ответной реакции, оказывают большое влияние на разрешение патологического процесса. Не исключается, что подобный механизм используется организмом постоянно и клинически может не выявляться. В процессе эволюции природой запрограммирован процесс генных мутаций, который приводит к образованию простейших одноклеточных биологических объектов в организме, легко им распознаваемых. При включении механизма защиты всех уровней организм способен бороться с ними, но только при одном условии – комплексном взаимодействии органов и систем. При диссонансе в этом процессе, когда одно из звеньев в механизме защиты выпадает, организму справиться с образующимися объектами довольно сложно. Образующиеся мутированные объекты начинают вести себя так, как это запрограммировано организмом, то есть повторять все стадии эволюционного развития организма. Если провести анализ этапов всего механизма защитной реакции организма, то напрашивается мысль, что одним из звеньев запуска онкопроцесса является дисбаланс в минеральном обмене, значимая роль в котором отводится ионам Са²⁺. Дисбаланс в кальциевом обмене приводит к функциональным нарушениям в различных органах, и в частности в поджелудочной железе. В ответ на это, происходят изменения в микроциркуляторном русле тканей органов, в частности, ответственных за иммунную защиту. Состояние гомеостаза становится таковым, что организм не в состоянии справиться со злокачественным процессом и погибает.

Литература

1. Акоев И.Г. Биофизика познает рак.- М.: Наука, 1988.-160с.

2. Актуальные вопросы рентгенологии и радиологии: Сборник научных трудов ОНЦ МЗ ГССР, Тбилиси, 1988. -186 с.

3. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Живрид Э.А.. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М.: «Медицина», 1980. - С.34-53.

4. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Живрид Э.А.. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М.: «Медицина», 1980. - С. 178-181.

5. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Живрид Э.А.. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М.: «Медицина», 1980. - С. 182-184.

6. Берштейн Л.М. Липодемические и антидиабетические препараты как средство предупреждения и терапии злокачественных опухолей // Тр.8-ого Росс.онкол.конгресса.- М.,2004. - С.106-108.

7. Берштейн Л.М., Васильев Д.А., Цырлина Е.В., Бояркина М.П., Семенова Н.В., Мерабишвили В.М. Улыбина Ю.М., Братчиков Е.В.. Сахарный диабет у онкологических больных: как это влияет на их лечение и его результаты // Х Российский онкологический конгресс: материалы конгресса 21-23 ноября 2006 года.- Москва, 2006. - С.32-35.

8. Горожанская Э.Г., Шапот В.С. Особенности потребления глюкозы асцитными раковыми клетками in vivo.-Докл. АН СССР, 1964, №4, т.155.- С.947-948.

9. Интенсивная терапия: пер. с англ. доп.// гл. ред. А.И. Мартынов – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998.- С. 1323 -1324].

10.Кравчик А.А. Патофизиологические аспекты опухолевого роста.- Мн.: Выш. шк., 1987.- 143 с.

11.Мари Э. Вуд, Пол А. Банн. Секреты гематологии и онкологии: Вопросы, которые вам зададут на экзамене, на врачебном обходе, в клинике / под ред. докт.мед.наук, проф. Ю.Н. Токарева, докт.мед.наук Е.А. Бухны.- М: БИНОМ, СПб: Невский диалект, 2001.-560с; илл.

12.Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях.-12-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1993.- Ч. I, 732с.

13.Открытия в СССР 1990: Сборник кратких описаний, открытий, внесенных в государственный реестр открытий СССР.- М.: ВНИИПИ, 1991 - С.28.

14.А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман. Основы биохимии: В 3-х томах.- Т.3. Пер. с англ. / Перевод Л.М. Гинодмана; Под ред. Ю.А. Овчинникова.- М.: Мир, 1981.- 726 с.

15.Цепов Л.М., Морозов В.Г., Левченкова Н.С., Забелин А.С. Способ оценки эндогенной интоксикации организма / Патент РФ на изобретение № 2062469.

16.Шанин В.Ю. Канцерогенез // Клиническая медицина и патофизиология: Научно практический журнал. Военно-медицинская академия, фонд «Учебная литературы», Межгосударственный НИИ реабилитации участников войн.- СПб, 1996.- №3 [сентябрь]. - С.102 –114.

17.Шургай И. Г. Трансмембранный перенос ионов кальция в опухолевых клетках в интактном состоянии и под воздействием ионизирующей радиации // Актуальные вопросы рентгенологии и радиологии: Сборник научных трудов ОНЦ МЗ ГССР, Тбилиси, 1988.- С. 118-121.

18.Bover B., Gordan G. Normal effects of nonendocrine tumors// Ann.Rev.Med., 1965.- Vol.16.- P. 83-118.

19.Bowker S.L., Majumdar S.R.,Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas jr insulin // Diabetes Care.-2006.-Vol.29.- Р.254-258.

20.Dawson S.I. Long-term risk of malignant neoplasm associated with gestational glucose intolerance // Cancer, 2004.-Vol.100.-P.149-155.

21.Nissan S., Bar-Maor A, Shafrir R. Hipoglycemia associated with extrapancreatic tumors // New Engl. J. Med., 1968.- Vol.278.- P.177-183.

22.Under R. The riddle of tumor hypoglycemia // Amer.J.Med., 1966.- Vol.40.- P. 325-329.

23.Richardson L.C., Pollack L.A. Therapy insight: influence of type 2 diabetes on the develorment, treatment and outcomes of cancer // Nature Clin.Pract.Oncol., 2005.- Vol.2.- P.48-53.

24.Saydah S.H., Loria C.M., Eberhardt M.S., Brancati F.L. Abnormal glucose tolerance and the risk of cancer death in the United States // Amer.J. Epidemiol.-2003.- Vol.-157.-P.1092-1100.

25.Silverstein M., Wakin K., Bahn R. Hypoglycemia associated with neoplasma // Am. J. Med., 1964.- Vol.64.- P.415-423.

Role of Ca²⁺ at initial cancerogenesis mechanism and carbohydrate metabolism

Tikhonova L. V.

Analysis of the literary data allows the conclusion important role of Ca²⁺ at initial cancerogenesis mechanism and functional insufficiency of pancreas

Смоленская государственная медицинская академия

Кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии

Smolensk State Medical Academy

Operative surgery and topographic anatomy department

Поступила в редакцию 2.09.2009.