Математическая морфология.

Электронный математический и медико-биологический журнал. - Т. 7. -

Вып. 4. - 2008. - URL:

http://www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/TITL.HTМ

http://www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/N-20-html/TITL-20.htm

http://www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/N-20-html/cont.htm

 

 

УДК  616-006.6+616.37-002+546.41

 

Влияние ионов Са2+  на развитие функциональной недостаточности поджелудочной железы при  онкопроцессе

 

Ó 2009 г. Тихонова Л. В.

 

(tikhonova.doc)

 

Предлагается концепция участия ионов Са2+  в развитии функциональной недостаточности поджелудочной железы при  онкопроцессе

Ключевые слова: поджелудочная железа, онкопроцесс.

 

Повышение эффективности лечения злокачественных образований во многом определяется использованием знаний об особенностях гомеостаза организма, метаболизма опухоли, взаимоотношений организма и опухоли.  Именно эти знания определяют направление в комплексном исследовании и последующей разработки методов лечения рака.

Мое внимание привлекли ранние работы Э.Г. Горожанской и В.С. Шапота (1964), в которых приводятся данные, указывающие на то, что потенциальная скорость потребления глюкозы опухолью in vivo в 16 раз превышает реальную. Последующие исследования сотрудников лаборатории, руководимой В.С. Шапотом, показали, что характерной чертой опухолевой ткани является мощный анаэробный гликолиз. Находясь в состоянии хронического относительного глюкозного голодания, опухоль превращается в ловушку для глюкозы или мощный насос, «выкачивающий» глюкозу из крови. Опухолевая клетка при этом создает вокруг себя низкий уровень глюкозы. Клиническими наблюдениями Silwerstein и сотр.(1964), Bover, Gordan (1965) установлено, что рост опухоли сопровождается снижением глюкозы в крови, а Unger (1966), Nissan et aj. (1968) показали, что хирургическое удаление опухоли приводит к исчезновению гипогликемии. На X-ом Российском онкологическом конгрессе, проходившем в г. Москве 21-23 ноября 2006 года Берштейном Л.М., Васильевым Д.А., Цырлиной Е.В. и др. были доложены неопровержимые факты, указывающие на то, что лица, страдающие сахарным диабетом, в большей степени, чем популяции в целом, предрасположены к развитию злокачественных новообразований.

          Значение гипогликемии в тканях, кроме опухолевых, четко оценено в работе А.А. Кравчика (1987). Он считает, что нарастающая дистрофия тканей является результатом усиленного поглощения опухолью глюкозы и ограничения возможности синтезировать собственные белки и липиды вследствие резкой интенсификации процесса глюконеогенеза в ответ на «гипогликемическое давление» опухоли. Дефицит в тканях азотистых соединений, предшественников нуклеиновых кислот,  из-за резкой выраженности синтетических процессов в опухоли связан с высокой  потребностью опухоли в пластическом материале.

Факт потребления злокачественной опухолью глюкозы имеет, с моей точки зрения, двойное объяснение. С одной стороны, в организме при увеличении глюкозы в крови происходит образование группы клеток, замещающих функцию поджелудочной железы. То есть, формирование группы опухолевых клеток можно рассматривать как своеобразную компенсаторную реакцию организма в ответ на функциональную  недостаточность поджелудочной железы. Формирование клона клеток, а в дальнейшем – опухоли, указывает на декомпенсацию происходящего процесса с вовлечением в процесс многочисленных органов и систем.

С другой стороны, образование опухоли, происходит в виде самостоятельного биологического объекта, обитание внешней среды которого предусматривает высокое содержание сахара. Об объекте, имеющем признаки самостоятельного многоклеточного организма, я уже говорила в предыдущей статье о пусковом механизме рака. В любом случае, будут ли это компенсаторно образующаяся своеобразная дополнительная поджелудочная железа или самостоятельный объект, для их жизнеспособности необходимо наличие защиты от агрессии окружающих опухоль здоровых клеток. И действительно, если изучить строение опухоли, становится очевидным наличие в ней пограничного защитного слоя.

Проведенные исследования в НИИ онкологии и медицинской радиологии показали, что у крыс с саркомой 45, перевитой на кожу бедра,  при гистологическом исследовании опухоли выявлялась выраженная зональность: были четко видны центральная, промежуточная и периферическая зоны. Периферическая зона имела толщину до 1 мм и характеризовалась  наличием тесно лежащих клеток овальной формы с крупными светлыми ядрами, большими ядрышками и сконцентрированным под оболочкой скоплением хроматина, а также большим количеством митозов. В этой зоне довольно часто встречались мелкоочаговые некрозы. Промежуточная зона занимала до 2/3 площади среза и характеризовалась более рыхлым расположением клеток веретенообразной формы, меньшим числом митозов и более компактными ядрами. Центральная зона занимала около 1/3 площади среза и содержала обширные сливающиеся очаги некроза. По краям некротических очагов определялись опухолевые клетки, располагавшиеся вокруг сосудов в виде муфт, в которых встречались фигуры митозов. Клетки всех зон содержали много нуклеиновых кислот, причем наибольшее количество РНК определялось в клетках периферической зоны.

Исходя из приведенных данных, можно утверждать, что периферическая зона опухоли резко отличается от центральной и промежуточной зон. Не исключено, что в процессе эволюции клетки в опухоль, как в самостоятельный биологический объект, формируется слой клеток, выполняющих защитную функцию. Этот слой клеток располагается на границе «своей» и «чужой» территории, как в любой многоклеточной особи: кожа, эпителий, мембраны клеток и др. Этот слой постоянно обновляется и, в процессе обновления, приспосабливается к неблагоприятным воздействиям со стороны окружающих ее, не опухолевых, клеток. Интересным является наблюдение авторов, что при гистологическом исследовании опухолей, взятых в конце экстремального воздействия - сеанса гипергликемии, в периферической зоне  опухоли пролиферативная активность оставалась такой же, как и в контроле. То есть периферическая зона, или слой клеток, выполняющих защитную функцию, более устойчив к неблагоприятным внешним воздействиям, что и определяет иногда сложность лечения. Пограничный слой этой многоклеточной особи достаточно функционально силен.

  Ранее было установлено, что гипергликемия, создаваемая внутривенным путем, обладает определенным радиозащитным действием в такой критической самообновляющейся популяции, как система эпителиальных клеток тонкого кишечника,  т.е., защитные свойства пограничных слоев во многом определяются состоянием углеводного обмена. Способность злокачественных опухолей потреблять в большом количестве углеводы и определяет устойчивость периферического (защитного) слоя от неблагоприятных для опухоли воздействий.

Факт образования опухоли в виде своеобразной ответной реакции организма на некоторую несостоятельность поджелудочной железы или формирования самостоятельного биологического объекта не исключает того, что один процесс под влиянием неблагоприятных условий переходит в другой. Независимо от причин, вызвавших образование злокачественной опухоли, участие углеводного обмена четко указывает на то, что в этом процессе значимая роль принадлежит поджелудочной железе.  Коррекция   функционального состояния поджелудочной железы, с точки зрения многих клиницистов,  должна быть учтена в комплексном лечении злокачественной патологии. 

О функциональной недостаточности поджелудочной железы при злокачественных опухолях говорится на протяжении уже нескольких десятилетий. При исследовании в динамике содержания инсулина после внутривенной нагрузки глюкозой зарегистрированы менее выраженный подъем уровня инсулина и замедленное достижение исходной концентрации гормона по сравнению с этими данными у здоровых пациентов. Инсулинглюкозные индексы у больных со злокачественными образованиями также оказались ниже таковых у здоровых лиц. Выявленные сдвиги свидетельствовали о нарушении инкреторной функции поджелудочной железы. Интересно было бы знать, что в этой ситуации является первичным, а что вторичным. Если функциональная недостаточность поджелудочной железы предшествует образованию опухоли, то коррекция ее деятельности могла бы стать хорошим противоопухолевым профилактическим методом, в иной ситуации – дать возможность повысить эффективность лечения уже возникшей патологии.    

Возникает вопрос о конкретных причинах не только функциональной недостаточности поджелудочной железы, но и фоне, поддерживающем недостаточность железы, а в дальнейшем провоцирующем формирование злокачественного процесса. Чтобы немного прояснить ситуацию обратимся к уже ранее опубликованной мною статье о пусковом механизме рака и попробуем связать известные факты о некоторых изменениях гомеостаза при злокачественных опухолях с функциональной деятельностью поджелудочной железы. Ситуация будет определена рамками процесса, возникающего в ответ на развитие онкопроцесса.

В ответ на формирование злокачественной опухоли организм включает механизмы защиты на местном и общем уровнях. По мнению ряда ученых, значимая роль в онкопроцессе принадлежит ионам магния, удаление которого из среды инкубации сказывается в торможении синтеза ДНК, а снижение концентрации ионов Са2+ действует на синтез при одновременном четырехкратном уменьшении содержания магния. Предполагается, что роль Са2+ в регуляции деления клеток опосредована магнием. В митохондриях активно делящихся клеток накапливаются ионы Са2+ и уменьшается содержание ионов магния.

В тканях патологического очага изменяется кислотно-щелочное равновесие со сдвигом в сторону ацидоза. Показатели рН в раковых тканях   в среднем на 0,5 единиц  имеют более кислую среду, чем в нормальных тканях, но могут снижаться и на 1-2 единицы, что связано с усиленным потреблением глюкозы. При изменении кислотно-щелочного равновесия, сдвиге его в сторону ацидоза ионы Са2+ выступают в роли регулирующего звена. Организм с помощью ионов Са2+стремится удержать злокачественные клетки в месте их образования. Существует ряд работ, указывающий на то, что ионы Са2+ влияют на проницаемость и адгезивные свойства клеток (И.Г. Шургай,1988), участвуя в установлении контакта между ними. В монографии И.Г. Акоева говорится о том, что пролиферирующие активно делящиеся клетки при онкопроцессе обычно отличаются накапливанием ионов Са2+ и уменьшением содержание ионов магния. Способностью вызывать ошибки кодирования рибосомного синтеза ионы Са2+ приближаются к действию противобактериального действия ряда аминоглюкозидных антибиотиков (стрептомицин, неомицин). Получается, что ионы Са2+, направляясь в зону ацидоза, помимо удержания злокачественных клеток в месте их образования и препятствия к распространению, способны выполнять и противобактериальную защиту, вызывая ошибки в кодировании рибосомного синтеза белка. Изменения в содержании  ионов Са2+, могут вызвать не только сбой в физико-химическом этапе защитных сил организма, а и отрицательно влиять на функциональное состояние различных органов и систем, в частности поджелудочной железы. 

         Попробуем разобраться в одной из причин нарушения функционального состояния поджелудочной железы при злокачественной опухоли. Между количеством содержания ионов Са2+ в плазме крови и функцией поджелудочной железы существует прямая зависимость. Еще в1977 году Клевец М.Ю. говорил о влиянии электролитов на экструзию амилазы клетками поджелудочной железы. Результаты его исследования показали, что в безнатриевой среде эктрузия амилазы угнетается, однако не прекращается, ацетилхолин способен стимулировать  ее на 7%. Удаление из питательной среды ионов Са2+ приводит к более выраженному угнетению экструзии амилазы, ацетилхолин стимулирует ее лишь на 2%. Клевец М.Ю предполагал, что натрий и кальций необходимы не только для формирования определенной величины мембранного потенциала секреторных клеток, но и для связи между мембранными электрическими процессами и экструзией.  Активация вызывает вход в клетки ионов натрия, что ведет к увеличению содержания в цитоплазме кальция и высвобождению ферментов.

Механизм регуляторного влияния глюкозы на секрецию инсулина сложен и многообразен. Секреторная реакция на глюкозу является Са2+-зависимой. Са2+ поступает в островковые клетки вместе с глюкозой; концентрация последней быстро уравновешивается по обеим сторонам мембраны островковых клеток. Наблюдается приблизительно пропорциональная зависимость между скоростью гликолиза, суммарным поглощением Са2+ и скоростью синтеза инсулина. Вероятно, изменение скорости секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы в крови является следствием влияния интенсивности гликолиза в ß-клетках на скорость транспорта Са2+ через плазматические мембраны клеток. В то время, как скорость инсулина является Са2+-зависимой, скорость синтеза гормона не зависит от Са2+.

К  фосфорно-кальциевому обмену и кальцийрегулирующим системам при сахарном диабете привлечено внимание ученых достаточно давно. Так в 1977 году Скрипкиной В.М., Демидовой Л.В. и Любовой Г.Г. были опубликованы результаты наблюдения за состоянием минерального обмена у 163 детей с диабетом. Нарушения содержания фосфора и кальция в сыворотке крови, в основном отмечались  у больных в состоянии диабетической комы и декомпенсации сахарного диабета и выражались снижением уровня кальция дл 7,2 мг%, фосфора-до 0,6 мг%. Изменение показателей фосфорно-кальциевого обмена при сахарном диабете авторы связывали с нарушением белкового обмена, тесно связанного с обменом Са, нарушением КЩР со сдвигом в сторону ацидоза, изменением функционального состояния почек и секреции, нарушением всасывания кальция и фосфора в кишечнике. Объяснить взаимоотношения инсулина и кальция авторы не смогли, хотя, ссылаясь на экспериментальные данные, указали на то, что секреция инсулина в присутствии ионов кальция усиливается и ослабевает в условиях гипокальциемии. Позднее, в 1985 году,  Ахмедовой З.Г., Аметовым А.С. и Торициной Л.К. были опубликованы материалы о состоянии фосфорно-кальциевого обмена и кальций-регулирующих систем при сахарном диабете. Основываясь на результатах собственных исследований, они предположили, что возникающая на начальных этапах заболевания гипокальциемия (кратковременная, по их мнению) может служить одним из пусковых механизмов стимуляции секреции ПГ и, таким образом, поддержания уровня кальция в крови за счет мобилизации его из костной ткани. К настоящему времени существует множество публикаций, посвященных  исследованиям костных нарушений при сахарном диабете.

Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что функциональное состояние поджелудочной железы  во многом определяется  состоянием   минерального, особенно кальциевого, обмена. В ситуациях, когда ранний этап в физико-химическом механизме защиты не достаточен, включается эволюционно более сложный этап защиты – иммунный.     

 

Резюме

 

В ответ на формирование злокачественной опухоли организм включает механизмы защиты на местном и общем уровнях. Одной из причин патологического состояния поджелудочной железы при злокачественном заболевании являются нарушения в минеральном, особенно кальциевом, обмене. Между количеством содержания ионов Са2+ в плазме крови и функцией поджелудочной железы существует прямая связь. В ситуациях, когда ранний этап в физико-химическом механизме защиты организма нарушен, включается эволюционно более сложный этап защиты – иммунный.

 

Литература

 

1.     Акоев И.Г. Биофизика познает рак.- М.: Наука, 1988.- С.79-90   

2.     Ахмедова З.Г., Аметов А.С., Торицина Л.К. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и кальцийрегулирующих систем при сахарном диабете. – Клиническая медицина,1985.-№3.- С.103-106

3.     Берштейн Л.М., Васильев Д.А., Цырлина Е.В., Бояркина М.П., Семенова Н.В., Мерабишвили В.М., Улыбина Ю.М. Братчиков Е.В. Сахарный диабет у онкологических больных: как это влияет на их лечение и его результаты /Х Российский онкологический конгресс: Материалы конгресса 21-23 ноября 2006 года. - Москва, 2006.- С.32-35

4.     Горожанская Э.Г., Шапот В.С. Особенности потребления глюкозы асцитными раковыми клетками in vivo.-Докл. АН СССР, 1964.- №4.- т.155.- С.947-948

5.     Клевец М.Ю. Роль электролитов в экструзии амилазы клетками поджелудочной железы /Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии: Тезисы докладов XII Всесоюзной конференции.Сентябрь-1977-Львов,1977.-С.84-85

6.     Кравчик А.А. Патофизиологические аспекты опухолевого роста.- Мн.: Выш. шк., 1987.-  С.131 – 135

7.     Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей /Н.Н. Александров Н.Е. Савченко, С.З. Фрадкин, Э.А. Живрид.  М.: «Медицина», 1980.-С.34-53

  1. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей /Н.Н. Александров Н.Е. Савченко, С.З. Фрадкин, Э.А. Живрид.  М.: «Медицина», 1980.-С. 178-181
  2. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей /Н.Н. Александров Н.Е. Савченко, С.З. Фрадкин, Э.А. Живрид.  М.: «Медицина», 1980.- С.180-184  
  3. Скрипкина В.М., Демидова Л.В., Любова Г.Г. Фосфорно-кальциевый обмен при сахарном диабете у детей.- Труды 2-ого Московского мед. института, 1977.- Т.106.- Серия: Педиатрия, вып.21.- С.110-112.
  4. А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман.  Основы биохимии: в 3-х томах. - Т.3. Пер. с англ. / Перевод Л.М. Гинодмана; Под ред. Ю.А. Овчинникова.- М.: Мир, 1981.- 726.- 1340 с.
  5. Bover B., Gordan G. Normal effects of nonendocrine tumors.- Ann.Rev.Med.,1965.-v.16.- P. 83-118
  6. Nissan S., Bar-Maor A, Shafrir R.  Hipoglycemia associated with extrapancreatic tumors.- New Engl. J. Med., 1968.- v.278.- P.177-183
  7. Silverstein M., Wakin K., Bahn R. Hypoglycemia associated with neoplasma.-Am. J. Med., 1964.- v.64.- P.415-423 
  8. Under R. The riddle of tumor hypoglycemia.- Amer.J.Med., 1966.-v.40.- P. 325-329.

 

 

The Ca2+ In effect on pancreatic functional failure development during the neoplastic process 

 

Tikhonova L. V.

 

The conception of Са2+ on taking part in the pancreatic functional failure development during the neoplastic process is proposed.

Key words: the pancreatic functional failure, neoplastic process.

 

 

Кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии

ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава»

 

Operative surgery and topographical anatomy department

Smolensk state medical academy

Поступила в редакцию 30.12.2008.